Informaciones Psiquiátricas - Primer y segundo trimestres 2009. Número 195-196

El sistema circadiano en el anciano: Valoración clínica e intervenciones terapéuticas

J. A. Madrid

E. Ortiz-Tudela

A. Martínez-Nicolás

M. A. Rol

Laboratorio de Cronobiología, Departamento de Fisiología, Facultad de Biología,
Universidad de Murcia. www.um.es/cronobio

Recepción: 24-02-09 / Aceptación: 27-03-09

RESUMEN

Todos los seres vivos en el planeta Tierra estamos sometidos a un entorno cambiante y cíclico que ha contribuido al desarrollo de un reloj biológico que les permite la anticipación a estos cambios. Este reloj necesita un conjunto de sincronizadores externos (zeitgebers) que lo pongan en hora cada día. Algunos de estos sincronizadores son la luz, el horario regular de comidas, ejercicio moderado, contactos sociales... Durante el envejecimiento, el reloj biológico va perdiendo paulatinamente su capacidad de marcar el ritmo al organismo. Es por ello que las terapias cronobiológicas que tratan de potenciar las señales sincronizadoras tienen mucho interés, no sólo por su eficacia, sino también por su bajo costo y la ausencia de efectos secundarios. En primer lugar y teniendo en cuenta que el mejor sincronizador para el reloj biológico es la luz, la terapia más eficaz es la luminoterapia con luz brillante. En segundo lugar habría que recomendar el mantenimiento de un horario estable de comidas, de ejercicio físico moderado y relaciones sociales. Todas estas son medidas que mejoran las entradas al reloj pero también podemos mejorar las salidas. El reloj marca el ritmo al organismo a través de una hormona, la melatonina. Con el envejecimiento, los niveles de melatonina endógena van disminuyendo y por ello, una terapia útil es la administración de melatonina exógena o de alguno de sus agonistas farmacológicos. Esta hormona actúa como señal temporal, pero igualmente como inductora del sueño, hormona antienvejecimiento, oncostática frente a ciertos tipos de tumores e inmunomoduladora. Para conocer el estado del sistema circadiano (el reloj biológico) y poder optimizar las terapias, es necesario medir algunos ritmos que se denominan «marcadores». Se trata de ritmos muy estables y que están controlados directamente por el reloj. Algunos ejemplos de estos ritmos son el de temperatura periférica y el de actividad motora. En ambos casos se trata de ritmos que se determinan mediante el empleo de técnicas no invasivas

EL SISTEMA CIRCADIANO

Desde su origen, nuestro planeta ha estado girando alrededor de su propio eje y alrededor del Sol ininterrumpidamente. En este entorno rítmico y sobre un planeta inhóspito y violento, aparecieron los primeros seres vivos, para los que cualquier ventaja adaptativa supondría un gran paso para permanecer en la carrera de la vida. Por ello, la aparición de los primeros relojes biológicos les permitió anticipar los cambios periódicos y, por tanto, previsibles en las condiciones ambientales, aumentando sus posibilidades de supervivencia. Esta adaptación, que ya aparece en los albores de la evolución, se ha mantenido en la mayoría de los seres vivos actuales, incluidos los humanos.

Este reloj biológico también organiza temporalmente nuestra vida, manteniéndonos despiertos durante el día y preparándonos para el descanso y la recuperación durante la noche. Esta pauta persiste incluso en ausencia de señales temporales, como serían la salida y puesta del Sol, aunque con una cadencia ligeramente distinta. Estas señales temporales son las encargadas de poner el reloj en hora; es decir, la luz es capaz de poner en hora el reloj, pero este reloj no depende de la luz para seguir funcionando.

Bajo este punto de vista, las denominadas constantes vitales se convierten en variables biológicas que muestran ritmos diarios (denominados circadianos) en sus valores. Por ejemplo, los niveles de cortisol tienen su máximo en el momento del despertar, mientras que la fuerza muscular lo presenta al final de la tarde; de modo que cada variable del organismo presenta su máximo, o acrofase, en un momento determinado. Las acrofases de cada uno de los ritmos circadianos de un individuo deben producirse de acuerdo con un orden interno específico. El mantenimiento de la organización temporal interna es un requisito necesario para el mantenimiento de un estado saludable.

El sistema circadiano, o conjunto de estructuras encargadas de generar, sincronizar y mantener este orden temporal interno, funciona como un reloj de cuerda antiguo, que tiene tendencia a retrasarse todos los días; esto es debido a que el periodo endógeno es de aproximadamente 24,5 horas en los humanos. A pesar de ello, estamos bien adaptados a nuestros días de 24 horas, ya que los sincronizadores, como el ciclo luz-oscuridad, tienen este periodo y se encargan de poner en hora el reloj diariamente. A los sincronizadores también se les denomina zeitgebers (dador de tiempo en alemán). Estos sincronizadores ejercen su influencia sobre la maquinaria del reloj, formada por los NSQ. Dichos núcleos envían su señal a las «manecillas del reloj», constituidas por multitud de centros neuroendocrinos que actúan como efectores, entre los que cabe destacar la glándula pineal, que mediante la secreción de melatonina, el mensajero químico de la oscuridad, informa al resto del organismo de la llegada de la noche.

ENVEJECIMIENTO DEL SISTEMA CIRCADIANO

A medida que nuestro organismo envejece, envejecen todos los sistemas que lo componen y el sistema circadiano no es ninguna excepción. El deterioro del sistema circadiano se manifiesta significativamente en la vida diaria del individuo en diferentes aspectos:

• El sueño se fragmenta, y personas que dormían durante toda la noche sin problema alguno, ahora se despiertan varias veces en mitad de la noche y, además, sienten la necesidad de dormir una o varias siestas.

• Disminuye la amplitud de los ritmos circadianos, fenómeno especialmente importante para el ritmo de melatonina, ya que esta hormona se encarga de llevar la señal temporal procedente del sistema circadiano al resto del organismo.

• Se producen cambios de fase de los ritmos circadianos. Las personas mayores acusan especialmente estos cambios en el caso del ritmo de sueño-vigilia, ya que empiezan a tener sueño antes de su horario habitual, despertándose igualmente un par de horas antes de lo que hacían cuando eran más jóvenes.

Estos hechos, conjuntamente, provocan que las diferencias entre el día y la noche se atenúen; además, el ritmo de vida característico de las ciudades dificulta la exposición a la luz del Sol, y el hecho de recibir intensidades luminosas similares tanto de día como de noche impide la correcta sincronización del sistema circadiano. De este modo queda manifiesto que en el envejecimiento del sistema circadiano se afectan todos sus componentes, desde las entradas al reloj (ya que la persona no se expone a la luz brillante durante el día o bien tiene alguna patología en la visión que le impide que esta exposición llegue a los NSQ), hasta las salidas, debido principalmente a la disminución en amplitud del ritmo circadiano de melatonina. Los propios núcleos supraquiasmáticos también pueden estar afectados, apareciendo los cambios de fase de los ritmos circadianos (fig. 1).

VALORACIÓN CLÍNICA

Para evaluar el estatus del sistema circadiano de un individuo se dispone de una serie de ritmos en variables fisiológicas denominados ritmos marcadores, caracterizados por ser estables y representar fiablemente el estado del sistema circadiano. Estas características de los ritmos marcadores no son suficientes para la práctica clínica, ya que el método de medida en muchos casos puede resultar incómodo o demasiado invasivo; por ello, los ritmos marcadores utilizados no son invasivos, ni molestos, permitiendo así la obtención de largas series temporales que dotan a los resultados de una mayor fiabilidad.

De entre todos los ritmos marcadores del sistema circadiano el más utilizado es el registro de actividad-reposo mediante la actimetría. Este procedimiento es capaz de detectar cambios en la aceleración o posición del individuo mediante la colocación de un sensor a modo de muñequera o brazalete; este método de medida hace que el registro sea muy cómodo para el paciente, pudiendo utilizarse incluso en individuos con bajos niveles de colaboración. Además de estas características, estos dispositivos presentan una memoria interna capaz de almacenar gran cantidad de datos, permitiendo registros de larga duración.

Los registros de actividad en una persona sana en edad adulta son muy característicos, ya que presentan valores de actividad muy altos mientras el individuo está despierto y muy bajos o nulos cuan-do está dormido. En el caso de un anciano sano las diferencias entre el día y la noche disminuyen, apareciendo periodos de la noche con cierta actividad y disminuciones acusadas de la actividad durante el día. Por último, en el caso de un enfermo de Alzheimer las diferencias entre los periodos diurno y nocturno se diluyen, pudiendo aparecer incluso más actividad durante la noche que durante el día.

Existe otro ritmo marcador muy utilizado en el laboratorio, aunque más invasivo e incómodo que la actimetría, la temperatura central, cuya medida se realiza por medio de una sonda rectal, con los problemas que ello acarrea. Sin embargo, han aparecido artículos científicos en los que se ha comenzado a utilizar la temperatura periférica medida en distintos puntos de la piel y, concretamente, ha dado muy buenos resultados la medición en la muñeca, sobre la arteria radial, ya que la temperatura periférica en la muñeca se encuentra en antifase con respecto a la temperatura central. De este modo se pueden obtener unos resultados similares a los obtenidos mediante el registro de temperatura central pero con las ventajas derivadas de la mayor comodidad para el sujeto (fig. 2).

El registro de temperatura periférica en la muñeca para un individuo adulto sano es también muy característico, con valores elevados durante el sueño y valores bajos en los periodos de vigilia; de hecho, en el periodo correspondiente a la siesta se produce una pequeña elevación de la temperatura, aunque no llega a los valores del periodo nocturno. En el caso de un anciano, este ritmo adelanta su fase y disminuye el valor medio de la onda, denominado mesor; además, la temperatura comienza a subir en el periodo de la siesta, pero no desciende después, quedando explicada de este modo la somnolencia que experimenta por la tarde.

Los últimos resultados obtenidos a partir de los registros de temperatura periférica en la muñeca procedentes de una población de personas mayores de 65 años muestran una tendencia muy marcada en los distintos procesos característicos del envejecimiento del sistema circadiano comentados anteriormente, como son el avance de fase y la disminución de la amplitud del ritmo.

Con los últimos avances realizados en el análisis de los ritmos marcadores se puede realizar un diagnóstico cronobiológico fiable, con la máxima eficiencia y mínimas molestias para el paciente. Estos datos obtenidos para el diagnóstico serán también necesarios para un buen tratamiento; ya que, en un organismo oscilante, la fase en la que se encuentre un proceso será crucial para poder predecir el resultado del tratamiento.

INTERVENCIONES TERAPEÚTICAS

Como se ha ilustrado anteriormente, el reloj biológico experimenta una serie de cambios durante el envejecimiento. Con el fin de evitar los efectos negativos de este proceso sobre el sistema circadiano se han propuesto distintos procedimientos que permiten intervenir sobre las entradas y salidas del reloj, retrasando o incluso previniendo su deterioro. Con este fin existen varias posibilidades de tratamiento que son sinérgicas entre sí y se basan en una buena sincronización del sistema circadiano (fig. 3).

La manera más eficaz de hacerlo es a través de señales luminosas. Estas señales luminosas inciden sobre células fotosensibles de la retina, un tipo particular de células ganglionares, que contienen un pigmento fotosensible especial denominado melanopsina. Este pigmento se excita al recibir una longitud de onda correspondiente a una estrecha banda del azul (460-480 nm). Esta excitación se traduce en impulsos nerviosos que viajan a lo largo del nervio óptico hasta llegar a los núcleos supraquiasmáticos. Para utilizar la luz como señal sincronizadora hay que tener en cuenta que la exposición debe ser a luz brillante (2.500-10.000 lux) y aplicada de 30 a 120 minutos. Además, la iluminación debe presentar el espectro total dentro de la radiación visible, eliminando la radiación ultravioleta que provoca daños y tener una frecuencia de parpadeo extremadamente alta con el fin de evitar el efecto estroboscópico. La aplicación de este tratamiento ha resultado eficaz, mejorando la ritmicidad circadiana, en numerosos trastornos como depresión estacional y depresión mayor, demencia vascular, Alzheimer y Parkinson.

Al igual que se puede sincronizar el reloj con iluminación, una situación de oscuridad total durante la noche favorece también la sincronización. De hecho, es recomendable que haya un fuerte contraste entre el día y la noche. La razón radica en que por la noche la glándula pineal segrega la melatonina, encargada de actuar como señal sincronizadora para el resto del organismo. Si repetidamente durante la noche existe un cierto nivel de iluminación, suficiente para inhibir la secreción de melatonina, el organismo llega a una situación en la que se produce un desajuste de los ritmos de las distintas variables, con la consiguiente sensación de malestar. Si esta exposición a luz nocturna se ve prolongada en el tiempo puede llevar a otro tipo de trastornos más graves, como es el caso de los trastornos padecidos por trabajadores a turnos (cáncer, enfermedades metabólicas, trastornos de ansiedad y depresión...). Es por todo esto, que es importante mantener el contraste de iluminación entre la luz del día y la oscuridad de la noche.

Del mismo modo que la luz (o la falta de ella) actúa como una potente señal sincronizadora del reloj biológico, existen otros zeitgebers que llevan a cabo en mayor o menor medida este papel. Por un lado, destaca el horario de las comidas. Si este horario se mantiene de manera regular actúa como sincronizador de los osciladores periféricos y de los NSQ. Además, el tipo de alimento va a ser metabolizado de forma diferente según el momento en que se ingiera. El ejemplo más claro de este proceso, es la respuesta glucémica en respuesta al test de tolerancia oral a la glucosa. Durante la mañana los niveles plasmáticos de glucosa se elevan menos de lo que lo hacen por la tarde tras la ingestión de la misma carga oral de glucosa. Además, por la tarde estos niveles se mantienen elevados durante más tiempo que por la mañana.

Otro importante sincronizador es el ejercicio físico. Aunque, en realidad, todo hábito que se manifieste de una forma regular puede actuar como tal sincronizador. Por ejemplo, salir a pasear regularmente y además acompañado de otras personas y recibiendo luz brillante (un paseo al atardecer, por ejemplo) es uno de los mejores métodos para poner en hora los ritmos del organismo. De este modo conseguimos la entrada al reloj de tres señales sincronizadoras: el ejercicio físico moderado, la exposición a luz natural y las relaciones sociales. Ésta última resulta al igual que las mencionadas anteriormente un excelente zeitgeber.

Como ya se ha comentado anteriormente, la temperatura corporal (tanto central como periférica) es un buen ritmo marcador del estado del sistema circadiano. De hecho, mediante el estudio de su perfil podemos predecir con bastante precisión eventos diarios tales como la ingestión de comida y los periodos de sueño. Esto es así porque en individuos sanos con un sistema circadiano robusto la curva de temperatura corporal es muy reproducible y describe el mismo patrón todos los días. Lo más característico del perfil de temperatura periférica es la elevación postprandial (justo después de la comida) y la elevación anterior al sueño que trae consigo la somnolencia típica de la noche. En el momento del despertar, la temperatura cae drásticamente. El perfil de la temperatura central funciona al contrario: en el momento previo al sueño la temperatura se encuentra elevada y sus valores van disminuyendo a lo largo de la noche. En el momento del despertar la temperatura ya ha comenzado a elevarse. De este modo, podemos conseguir favorecer el sueño intentando elevar artificialmente la temperatura corporal. El ejemplo más típico es tomar una ducha de agua tibia de 20 a 30 minutos antes de la hora de dormir. Con ello conseguiremos elevar ligeramente la temperatura del organismo sólo temporalmente. Cuando comience a disminuir aparecerá la somnolencia que puede actuar de inductora del sueño. También se recomienda tomar un vaso de leche caliente un rato antes de dormir por el mismo motivo. Éstas forman parte de las consabidas «normas para la higiene del sueño».

Una vez mencionados los métodos más utilizados para fortalecer las señales que entran al reloj ayudando a que se ponga en hora, es el momento de tratar la mejora del estado circadiano del organismo mediante la intervención sobre las salidas del reloj biológico. Por otro lado también hemos mencionado que la melatonina es el principal mediador en la transmisión de la señal temporal al resto del organismo, y cómo su producción va disminuyendo con la edad. De esta manera, se propone la administración de melatonina exógena como sincronizador de los ritmos del organismo y como inductor del sueño (para este propósito ya se ha comenzado a comercializar bajo el nombre de Circadin©); además, esta hormona pineal es un potente antioxidante, actúa como inmunomodulador fortaleciendo el sistema inmune y como oncostático.

Con todo esto parece claro que a pesar de que la sociedad en la que vivimos se encamina hacia la «sociedad de las 24 horas» en la que los centros comerciales, bancos... permanecen abiertos prácticamente las 24 horas del día, nuestro organismo necesita de unas señales temporales precisas para su correcto funcionamiento. Por todo ello cada ritmo en el organismo debe presentar una fase concreta y guardar una relación de fase estable con el resto y, con el fin de conseguir este propósito deben seguirse unos patrones de horarios regulares.

CONCLUSIONES

n El sistema circadiano envejece al igual que lo hace el resto de sistemas en el organismo.

n Para evaluar el estado del reloj biológico podemos medir los ritmos de actividad motora y temperatura que suponen una medida no invasiva, sencilla y muy aclaradora.

n La exposición a la luz, horarios regulares de comidas, ejercicio físico, contactos sociales y la administración de melatonina exógena ayuda a mejorar el funcionamiento del sistema circadiano.

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA

Libros

Madrid JA, Rol de Lama MA, (editores). Cronobiología Básica y Clínica. Editec@red, Madrid. 2007.

Artículos

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