| Informaciones Psiquiátricas - Segundo trimestre 2006. Número 184 Valor pronóstico de las técnicas de neuroimagen en la depresión
Cristóbal Gastó Víctor Navarro Montserrat Serra Instituto de Neurociencias. Hospital Clínic. IDIBAPS. Facultad de Medicina. Universidad de Barcelona.
Recepción: 08-03-06 / Aceptación: 03-04-06
1. INTRODUCCIÓN Diversos estudios neuropsicológicos, de neuroimagen estructural y de neuroimagen funcional han sugerido la implicación de los lóbulos frontales y estructuras neuroanatómicas adyacentes en la fisiopatología de las depresiones graves. Estudios recientes de neuroimagen estructural han señalado una posible influencia de estas alteraciones frontales en el curso del trastorno depresivo. La depresión idiopática, es decir aquella que no puede asociarse a factores psiquiátricos o médicos, se tipifica como Depresión Mayor (DM) en los criterios normalizados de diagnóstico. Esta patología se asocia a una enorme variedad de disfunciones del organismo (neuroendocrinas, neuroquímicas, inmunológicas, etc.). No sabemos si estas anomalías causan los episodios de humor anormal o bien si son cambios compensatorios de otros procesos patógenos. Desconocemos igualmente si los cambios neuroestructurales y funcionales en el cerebro de los pacientes depresivos son causa o consecuencia de estas alteraciones neurobiológicas. Los antidepresivos inducen profundos y permanentes cambios en el tejido nervioso. Estudios recientes asocian el efecto antidepresivo a la inducción de neuroplasticidad en zonas específicas del cerebro, especialmente en los lóbulos frontales e hipocampo. Los hallazgos volumétricos y neurofuncionales hallados en pacientes depresivos parecen obedecer a mecanismos celulares asociados con la neuroplasticidad del sistema nervioso central.
2. NEUROPATOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN La evidencia de alteraciones neuroestructurales determinadas por MRI en diversos trastornos del humor acumulada en los últimos años ha incrementado los estudios histológicos y celulares de la depresión. Diversos análisis de los estudios realizados apuntan a alteraciones significativas volumétricas en el lóbulo frontal, lóbulo temporal medial (formación del hipocampo, y amígdala) y estriado1, 2, 3. Estas regiones parecen igualmente alteradas cuando se aplican otras técnicas de exploración (p.ej. neuropsicológicas, neuroquímicas)4. El consenso actual es que los trastornos del humor idiopáticos se caracterizan por una disfunción de los circuitos cortico-límbicos y cortico-estriatales fundamentales en la regulación del estado de ánimo en condiciones normales y en situaciones de stress agudo o persistente5. Hasta la fecha ninguna región cerebral ha dejado de ser analizada mediante diversas técnicas neurocientíficas. Una exhaustiva revisión de Harrison6 sobre esta cuestión sugiere dos tipos primarios de lesiones neuropatológicas. La primera consistiría en alteraciones citoarquitectónicas en corteza cingulada anterior y corteza prefrontal caracterizadas por un descenso en el número y densidad de la glia y de diversas poblaciones neuronales acompañadas de alteraciones en terminales sinápticas y dendríticas. Este tipo de patología sugiere alteraciones en el neurodesarrollo o alteraciones de la plasticidad celular. El segundo proceso neuropatologico encontrado en cerebro de pacientes depresivos, especialmente pacientes seniles, consiste en lesiones focales subcorticales de probable origen vascular. Es importante señalar que ninguna de estas alteraciones pueden atribuirse al efecto de los tratamientos (p. ej. antidepresivos, etc., etc.) previamente recibidos. Se han descrito diversas limitaciones de estos hallazgos. En primer lugar la enorme heterogeneidad clínica y síndrómica de la DM derivada a su vez de las limitaciones del sistema nosológico actual de la psiquiatría. No existen vínculos específicos entre el síndrome depresivo y la patofisiología sugerida. En segundo lugar las técnicas de adquisición de imágenes cerebrales, el análisis de los datos y el diseño de los estudios han contribuido igualmente a la inconsistencia de ciertos resultados. Finalmente disponemos de pocos estudios todavía sobre el efecto de diversas terapéuticas antidepresivas en el cerebro in vivo de pacientes depresivos y en controles no depresivos. No obstante como veremos algunos de estos estudios de sujetos depresivos y de sujetos sanos bajo tratamientos antidepresivos coinciden en los mismos hallazgos neuropatológicos expuestos previamente.
3. EFECTOS DE LOS ANTIDEPRESIVOS EN SUJETOS SANOS El estudio de las emociones humanas mediante técnicas de neuroimagen ha aportado una información fundamental sobre las áreas cerebrales que regulan diversos estados emocionales en condiciones normales y patológicas7. Numerosos estudios en este campo han examinado el impacto de la depresión en la capacidad de reconocimiento de las expresiones faciales. En una reciente revisión Serra y cols8 concluyen que los estudios de neuroimagen funcional de los procesos emocionales tanto en sujetos depresivos como en controles normales apuntan mayoritariamente a estructuras límbicas. En los primeros el hallazgo más consistente es una anomalía en la atribución de la carga o valencia de la expresión emocional de imágenes de rostros humanos presentadas que se asocia a una alteración del metabolismo de la amígdala. En sujetos depresivos con antecedentes familiares de DM o de depresión melancólica se han hallado incrementos de la actividad metabólica de la amígdala comparados con controles normales y asociados a la gravedad de la depresión9, 10, 11. Los estudios de neuroimagen funcional durante situaciones de estímulos neuropsicológicos o comportamentales (p. ej. rostros que denotan tristeza) demuestran una actividad exagerada de la amígdala en depresivos comparados con controles12. Estudios recientes sugieren que los fármacos antidepresivos afectan directamente al procesamiento de la información emocional13. La amígdala es una de las estructuras cortico-límbicas más importantes en el mecanismo de acción de los antidepresivos (junto al hipocampo y corteza prefrontal)14. Los antidepresivos inducen una potente modulación emocional tanto en sujetos sanos como depresivos15. Los estudios de neuroimagen de sujetos sanos bajo tratamiento antidepresivo evidencian un significativo incremento del metabolismo en la circunvolución fusiforme y cerebelo frente a estímulos que suscitan intensa alegría e incrementos de metabolismo en amígdala e hipocampo frente estímulos de tristeza. En los depresivos bajo tratamiento antidepresivo las zonas que se modulan bajo el efecto antidepresivo son básicamente los ganglios de la base, la amígdala, la circunvolución subgenual, la circunvolución parahipocampal y la circunvolución fusiforme. Los antidepresivos inducen una reducción bilateral de la activación de la amígdala y un descenso significativo de la circunvolución subgenual izquierda en sujetos depresivos tratados. Se ha sugerido que la excesiva activación de la amígdala estimularía estructuras corticales implicadas en la memoria asociada a rumiaciones e ideas persistentes tristes de acontecimientos aversivos previos de fuerte carga emocional16.
4. EFECTO DE LOS ANTIDEPRESIVOS EN EL CEREBRO DE PACIENTES DEPRESIVOS En general los estudios de neuroimagen en depresivos, tanto jóvenes como seniles, han objetivado una reducción de la perfusión y del metabolismo cerebral asociados al diagnóstico de DM, en comparación con sujetos controles sanos, si bien la localización de las alteraciones varía de unos estudios a otros. Las áreas cerebrales implicadas mayoritariamente son la corteza prefrontal izquierda, la corteza temporal bilateral y la corteza del cíngulo17, 18, 19. Estas alteraciones se consideran dependientes del estado depresivo. Durante el tratamiento antidepresivo el hipometabolismo de estas regiones se invierte en aquellos pacientes que responden al tratamiento20. En cambio, en ciertas estructuras la hipoperfusión persiste independientemente de la movilización de los síntomas clínicos (especialmente en muestras de pacientes seniles) debido, posiblemente, a alteraciones volumétricas e histológicas21. Especialmente los trabajos de Sheline y cols22, 23 sugieren que el cerebro de los pacientes depresivos se caracteriza por:
La asociación entre cambios estructurales y funcionales cerebrales y depresión se ha estudiado en modelos animales. El paradigma del estrés repetido es el modelo de depresión animal mayoritariamente aceptado. Dos tipos de alteraciones han sido referidas por la mayoría de autores en estos modelos:
Estas alteraciones coinciden, en parte con las halladas en humanos afectos de depresión. Además la normalización de la hipoperfusión frontal en sujetos depresivos mediante tratamiento antidepresivo podría ser un fenómeno asociado al incremento de la neurogenesis bajo tratamiento antidepresivo hallada en modelos animales. Estos datos en conjunto nos permite suponer primero que los antidepresivos invierten, tanto en humanos como en modelos animales, ciertas alteraciones dinámicas y estructurales en el cerebro asociadas con la depresión, segundo, los cambios cerebrales inducidos por antidepresivos en determinadas áreas cerebrales se asocian a modificaciones selectivas moleculares en las que están implicados factores de crecimiento neuronal. 4.1. Estudios de Neuroimagen bajo tratamiento antidepresivo Se han sometido a técnicas de neuroimagen estructural y funcional pacientes depresivos sometidos a tratamiento con fármacos antidepresivos, terapia electroconvulsiva (TEC), estimulación magnética transcraneal (EMT) y psicoterapia. A pesar de la enorme heterogeneidad de los diseños de los estudios aparecen algunos datos consistentes. Dos hallazgos de neuroimagen aparentemente contrapuestos se han encontrado en pacientes depresivos expuestos a tratamiento. Un grupo de pacientes presentan un incremento de perfusión cerebral en áreas selectivas cortica-les (corteza cingulada, corteza prefrontal dorsolateral, y corteza parietal) asociado a buena respuesta antidepresiva (ver revisión de Fu y cols)26, mientras que otro grupo de pacientes respondedores a antidepresivos muestran notables déficits de perfusión cerebral (corteza prefrontal, corteza cingulada subgenual anterior, ínsula e hipocampo). Esta discrepancia puede deberse a diversos factores metodológicos, entre ellos las muestras heterogéneas de pacientes depresivos parece ser el factor confundidor más relevante.
5. SIGNIFICADO Y VALOR PRONÓSTICO DE LA HIPOFRONTALIDAD La mayoría de estudios de neuroima-gen mediante diferentes técnicas (SPECT, PET, MRI) tanto en pacientes depresivos jóvenes como en pacientes seniles constatan importantes déficits de activación en regiones prefrontales del cerebro. Exceptuando el grupo de Drevets27 que detecta incrementos de actividad prefrontal en sujetos no-seniles diagnosticados de DM y relaciona este fenómeno con el espectro amplio de patología de ansiedad-depresion (p. ej. TOC, fobias, etc.), la hipofrontalidad se acepta como un marcador de estado, aunque no específico de la depresión. Por otra parte el fenómeno de hipofrontalidad concuerda con los hallazgos postmortem en pacientes con depresión que indican una reducción neuronal en la corteza orbitofrontal, y reducción de la glia y tamaño de la corteza orbitofronal y prefrontal6. La disminución del tejido glial es el dato mejor replicado en los estudios de este campo, afectando a la corteza prefrontal, corteza orbitaria así como a las diversas subdivisiones de la corteza cingulada anterior (subgenual y pregenual)28. Estas alteraciones han permitido elaborar la hipótesis neurotóxica de la depresión en la que estarían implicadas áreas especificas cerebrales y mecanismos de neuroplasticidad y neurogenesis29. En una serie de estudios de Navarro y cols30, 31, 32 con pacientes seniles, mediante SPECT, se detectó la existencia de una significativa hipoperfusión frontal anterior de predominio izquierdo durante el episodio agudo de la enfermedad. Esta anomalía parece desaparecer con la mejoría clínica siendo un buen predictor de respuesta a los antidepresivos. Una menor hipoperfusión frontal parece asociada a menor reversibilidad clínica independientemente de la gravedad de la depresión y de otros parámetros clínicos. Aunque en estos estudios no se determinó la actividad del eje Hipotálamo-hipofiso-adrenal (HHA) cabe especular la posible asociación entre hipometabolismo frontal y variables metabólicas en los pacientes depresivos. En pacientes seniles se ha especulado que la hipofrontalidad podría deberse a factores vasculares aunque esta hipótesis no ha sido confirmada por completo. Aunque la hipofrontalidad (y las alteraciones volumétricas del hipocampo) no explica por sí sola los síntomas afectivos de la depresión sí que ha promovido la investigación de las bases celulares de esta patología. Recientemente se ha propuesto la hipótesis de la subregulación de factores de crecimiento neuronal (BDNF) inducida por estrés33. La activación de los receptores corticosteroideos induce una represión de la transcripción gen promotor de BDNF34. Los antidepresivos, por su parte, promueven la plasticidad neuronal activando los factores de transcripción celular (vía MAP kinasas) facilitando las vías de neuroprotección. Cabe especular que la hipofrontalidad hallada en muestras seleccionadas de pacientes depresivos sea un fenómeno secundario a cambios más profundos celulares en los que estén implicados mecanismos de renovación neuronal.
6. CONCLUSIONES Las tecnologías de Neuroimagen han proveído datos sin precedentes del funcionamiento cerebral en la Depresión Mayor y en otras patologías mentales. Aunque las metodologías empleadas por los distintos grupos de investigación han sido enormemente dispares ciertos hallazgos se mantienen de forma constante. Existe una clara evidencia de una disfunción de estructuras anatómicas frontales que incluyen la corteza prefrontal y áreas límbicas anteriores en pacientes depresivos. Cuando se utilizan técnicas volumétricas (p. ej. MRI) en la mayoría de estudios controlados se constatan signos de reducción de tejido neuronal especialmente en zonas del hipocampo. Los estudios dinámicos (p. ej. SPECT) detectan cambios de actividad metabólica en zonas más extensas usualmente en los lóbulos frontales, sistema límbico y zonas estriatales. En general estos cambios apuntan a una fallo de actividad (hipofrontalidad) dependiente del estado y posiblemente reversible bajo tratamiento antidepresivo.
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