| Informaciones Psiquiátricas - Primer trimestre 2002. Número 167 El papel de un banco de tejidos neurológicos en la investigación de las demencias Adriana Cardozo Recepción: 18-02-02 / Aceptación: 05-04-02 La demencia se caracteriza por un deterioro cognitivo progresivo que ocasiona interferencia con el rendimiento social o laboral del individuo. Si bien las causas de las demencias incluyen todas las posibles agresiones del cerebro (tóxica, metabólica, traumática, infecciosa, tumoral, vascular y degenerativa), son las de tipo degenerativo las más frecuentes en actualidad. Degenerar, en las demencias significa que aquellas células que intervienen en la conservación de la memoria y en las funciones cognitivas, mueren precozmente ocasionando el déficit de estas funciones. La demencia se ha convertido en un serio problema de salud en los países industrializados, si tenemos en cuenta que su principal factor de riesgo es la edad: por encima de los 75 años de edad la probabilidad de padecer demencia es 5 veces mayor que a los 65 años. El problema surge con el envejecimiento de la población, un cambio demográfico del que la Unión Europea no permanece ajena. En 1995, 4 millones de personas alcanzaron los 60 años de edad y se prevee que en el 2005 lo harán 5,9 millones. En España se prevee que entre 1995 y el 2025 el número de personas mayores de 60 años aumentará en un 45%. En los últimos años el conocimiento de las demencias ha progresado de forma considerable gracias al desarrollo de técnicas neurobiológicas, sin embargo su causa sigue aún siendo desconocida y carecemos de tratamientos que permitan su curación. Es necesario avanzar en las investigación para cumplir con estos objetivos y la disponibilidad de tejido cerebral humano resulta crucial en esta tarea. El banco de cerebros consiste en un fondo prospectivo de conservación de tejido neurológico humano, basado en un programa de donantes, que cumple un importante papel en el desarrollo de la investigación. Permite que investigadores clínicos y básicos dispongan de tejido neurológico humano, para realizar proyectos dirigidos a la erradicación de las enfermedades del sistema nervioso. Numerosos estudios basados en investigaciones realizadas en cerebros humanos han aportado datos de gran interés en el reconocimiento y diagnóstico de los distintos tipos de demencias de naturaleza degenerativa. Las más frecuentes son la enfermedad de Alzheimer, la demencia de cuerpos de Lewy la enfermedad de Pick y la demencia frontotemporal. LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER El cuadro clínico debuta con pérdida de la memoria reciente y dificultad para incorporar nueva información. Esta fase es muy prolongada y pueden pasar años antes de exteriorizarse la demencia. Con el paso del tiempo se añaden síntomas que dependen de trastornos de otras áreas cerebrales (frontal, parietal, temporal). Estudios en cerebros humanos han demostrado pérdida neuronal a nivel del cortex entorrinal, hipocampo, cortezas de asociación temporal, frontal, parietal, núcleos subcorticales y núcleos del tronco (locus ceruleus y núcleos del rafe). A nivel macroscópico la pérdida de neuronas se traduce en una atrofia generalizada, más severa en los lóbulos temporales, que se acompaña de dilatacion secundaria del sistema ventricular. Histológicamente en las áreas afectadas se encuentran ovillos neurofibrilares compuestos por pares de filamentos helicoidales, en donde es posible identificar dos proteínas la «tau» en estado de hiperfosofrilación y la «ubiquitina». Sin embargo, el cambio histológico más característico de la enfermedad de Alzheimer son las placas seniles, que contienen fragmentos neuronales degenerados rodeados por una densa estructura de material amiloide compuesto básicamente por proteína betaamiloide. Las placas seniles y la degeneración neurofibrilar en la enfermedad de Alzheimer son especialmente frecuentes en el hipocampo y el lóbulo temporal. Estudios post-mortem en cerebros han demostrado que el núcleo basal de Meynert, fuente de inervación colinérgica, se afecta precozmente en el curso de la enfermedad de Alzheimer conduciendo a un marcado déficit de colina-acetil-transferasa (CAT), y de la síntesis de acetilcolina. La reducción de CAT puede alcanzar el 60-90% en los lóbulos temporales, existiendo una correlación entre el grado de reducción y el grado de demencia. Otros neurotrasmisores que también se afectan son el GABA, la serotonina y la noradrenalina. ENFERMEDAD DE CUERPOS DE LEWY Es la segunda en frecuencia después de la enfermedad de Alzheimer. Clínicamente se caracteriza por un deterioro cognitivo que progresa a la demencia acompañado de parkinsonismo, alucinaciones visuales y fluctuaciones del estado cognitivo del paciente. Pueden presentar además, hipersensibilidad a los neurolépticos, caídas, síncopes o pérdida transitoria de la conciencia. Los estudios realizados en cerebros humanos demostraron los cambios neuropatológicos subyacentes caracterizados por lesiones típicas de la enfermedad de Parkinson como la marcada pérdida neuronal y presencia de cuerpos de Lewy en la sustancia negra, que en estos casos, de pacientes con parkinsonismo y demencia, se encuentran además distribuidos en los núcleos subcorticales, corteza límbica (cíngulo, entorrinal, amigdala), corteza temporal, frontal y parietal. La asociación de cambios típicos de Alzheimer, como placas seniles y depósito de beta-amiloide es frecuente en la mayoría pero no en todos los pacientes demenciados en los que se hallaron cuerpos de Lewy corticales. Cuando se asocian los cambios típicos de Alzheimer se llama «forma común» de la enfermedad de cuerpos de Lewy y cuando no existe esta asociación es la «forma pura» de la enfermedad. ENFERMEDAD DE PICK Es menos frecuente que las anteriores. Clínicamente se manifiesta como una demencia lentamente progresiva, con características iniciales de afectación del lóbulo frontal: alteraciones de la personalidad, deshinibición, inapropiada conducta social y sexual, que más tarde evoluciona a euforia o apatía y abulia, con severa afectación del lenguaje. Estudios histológicos en cerebros humanos demostraron una marcada pérdida asimétrica de neuronas en las regiones anteriores de los lóbulos frontales y temporales, con normalidad del resto del cerebro. Histológicamente hay dos datos característicos: la presencia de «neuronas de Pick», que son neuronas tumefactas, pálidas, que no se tiñen con las tinciones habituales. Y los «cuerpos de Pick» que son inclusiones citoplásmicas argirofíricas. No hay degeneración neurofibrilar ni placas seniles. DEMENCIA FRONTOTEMPORAL Estudios post-mortem en cerebros humanos demostraron la marcada atrofia simétrica en los lóbulos frontales y temporal anterior. Es característica la afectación de las láminas corticales I-III con pérdida neuronal, espongiosis, y gliosis astrocitaria en los lóbulos frontales y temporal anterior. No se observan cuerpos de Pick, cuerpos de Lewy u otras inclusiones celulares. ¿CÓMO FUNCIONA UN BANCO DE TEJIDOS NEUROLÓGICOS? La finalidad de un banco de tejidos neurológicos es la recolección y conservación de tejido cerebral humano, para poder investigar las enfermedades del sistema nervioso. Los cerebros proceden de donantes sanos, que serán utilizados como casos control, o de donantes con enfermedad neurológica, que servirán de referencia de la patología que corresponda. La donación la puede realizar el propio enfermo que decide en vida la donación post-mortem de su cerebro, o en el caso de que el paciente no esté en condiciones de tomar la decisión puede hacerlo su familia o representante legal, siempre que el fallecido no hubiera dejado constancia escrita o verbal de su oposición a la extracción de órganos de su cuerpo. En todos los casos se deberá firmar un documento que es el consentimiento de donación. Cuando el donante fallece, generalmente en su domicilio o en una residencia, su familia se pone en contacto con el Banco de Tejidos Neurológicos de la Universitat de Barcelona-Hospital Clínic, a través de un número de teléfono que se puede utilizar de forma permanente, durante todo el año. Así se comunica el fallecimiento del donante para coordinar su traslado al hospital Clínic donde se realizará la extracción del tejido neurológico. Ésta se hará el mismo día o al día siguiente, según las circunstancias particulares de cada caso. La extracción del cerebro es un procedimiento rápido, en el que nunca se tarda más de una hora, se debe tener en cuenta y se debe añadir el tiempo del traslado, que variará en función de la procedencia del donante. El programa de donantes del Banco de Tejidos Neurológicos de la Universitat de Barcelona-Hospital Clínic funciona para toda Cataluña. Una vez ocurrida la defunción del donante el personal médico del Banco de Tejidos, se pone en contacto con el médico que trató al paciente durante su enfermedad y se le solicita un informe clínico. El registro de datos clínicos para cada uno de los donantes es esencial para el funcionamiento de un banco de cerebros y para la realización de los proyectos de investigación. Esta información puede agruparse en cuatro apartados:
El neuropatólogo del Banco de Tejidos realiza los estudios correspondientes del tejido y elabora un informe de su resultado que es enviado al médico que trató al paciente, que será quien a su vez informa a los familiares. Esta información permanece archivada de forma confidencial en el Banco de Tejidos y la familia del paciente tiene la posibilidad de acceder a ella, aunque haya transcurrido un período de tiempo considerable después del fallecimiento. Los resultados obtenidos se discuten con otros especialistas, surgiendo así nuevos proyectos de investigación. Los investigadores presentan su solicitud de tejido cerebral al Banco de Tejidos mediante documento donde deben especificar la patología requerida, las áreas cerebrales, el número de muestras, las condiciones del tejido (congelado o fijado), el estado agónico y el tiempo post-mortem, acompañado de un resumen del proyecto en el que se utilizará el tejido. De forma ideal el tejido neurológico debe ser obtenido inmediatamente después del fallecimiento del donante. En la práctica, sin embargo la extracción del tejido se realiza varias horas después de la defunción, pero siempre en un tiempo menor a 24 horas con la finalidad de poder realizar estudios bioquímicos o de hibridación in situ. Existen diversos protocolos para la disección de las estructuras nerviosas. El utilizado en el Banco de Tejidos de la Universitat de Barcelona-Hospital Clínic es similar al utilizado en el Parkinson’s disease Society Brain Tissue Bank de Londres. Una vez el tejido procedente del donante llega al banco de cerebros se selecciona un hemisferio para su congelación y el otro será fijado en formaldheído al 10% para el estudio anatomopatológico. El hemisferio que va a ser congelado se secciona en láminas de 1 cm de grosor y se conserva a 280 °C hasta su utilización. El tronco cerebral es también seccionado en láminas que se conservan de forma consecutiva en congelado y paraformaldheído. Esta técnica permite preservar tejido para estudios morfológicos, bioquímicos y moleculares. El Banco de Tejidos Neurológicos de la Universitat de Barcelona-Hospital Clínic cuenta en la actualidad con aproximadamente 240 cerebros la mayoría de los cuales corresponden a enfermedades degenerativas como la enfermedad Alzheimer, enfermedad de cuerpos de Lewy difusa, enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, atrofia multisistémica, enfermedad de Pick, demencia frontal, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington y otras. Un banco de cerebros tiene sentido
solamente si existe un trabajo en estrecha colaboración entre clínicos,
neuropatólogos y científicos básicos. El clínico
aporta el diagnóstico clínico de la enfermedad, el neuropatólogo
lo confirma y pone en evidencia lesiones que pueden ser cruciales para
interpretar los resultados que obtendrán los científicos
básicos así como para la interpretación de datos
clínicos particulares en cada caso.
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