Informaciones Psiquiátricas - Primer trimestre 2002. Número 167

La problemática de los ensayos clínicos en Psicogeriatría

J. A. Hormaechea, I. Julián, J. A. Sacristán, L. Prieto
Departamento de Investigación Clínica. Eli Lilly and Company. España.
Recepción: 18-02-02 / Aceptación: 06-03-02

«La enfermedad es una vejez prematura y la vejez una enfermedad permanente» (Platón)

INTRODUCCIÓN

La descripción de las características y el abordaje de los problemas, tanto físicos como mentales, de la tercera edad ha resultado de gran interés desde la antigua Grecia. Aristóteles exaltó la edad adulta frente a otros períodos vitales, atribuyendo connotaciones negativas a los ancianos: «Y son mezquinos... Y no son generosos... Y son cobardes... Y son egoístas...Y viven mirando a la utilidad, y no al bien...». Igualmente, Platón destacó que, tanto los niños como los viejos, eran deficientes en el uso de la razón1. Esta concepción tuvo un gran auge durante la Edad Media y es la que, a pesar del desarrollo de líneas de pensamiento divergentes, como las de Homero y Cicerón, se ha mantenido vigente en la filosofía europea hasta el presente.

A partir de Carus (que distinguió a principios del siglo XIX los cuatro períodos del desarrollo humano) no sólo se estudió la vejez desde un punto de vista biológico, sino desde otros ámbitos como el psicológico, social y político.

Se considera que el comienzo de la investigación científica en la tercera edad tuvo lugar en 1835. Quetelet publicó en esta fecha el libro «Sur l’homme et le dévéloppement de ses facultés». En el mismo se recogieron medidas antropométricas a lo largo del curso vital, viendo así las alteraciones afectivas, cognitivas y conductuales del anciano2.

Hemos de considerar, pues, la psicogeriatría como una reciente área de investigación, nacida de la conjunción de los avances científicos en diversos campos del conocimiento como respuesta a los rápidos cambios socioculturales y tecnológicos que provocaron un gran crecimiento de esta población y el aumento de su expectativa y calidad de vida en la cultura occidental. Dos de los principales fenómenos que impulsaron estos acontecimientos fueron la Revolución Industrial del siglo XIX y la denominada «explosión farmacológica», ocurrida durante la segunda mitad del siglo XX, a partir de la Segunda Guerra Mundial3.

El presente artículo pretende abordar, inicialmente, el concepto de ensayo clínico y los principios generales en los que se ha basado a lo largo de los siglos para, a continuación, desarrollar aquellos problemas con los que se enfrenta el investigador en el momento de realizar ensayos clínicos en psicogeriatría. En este sentido, cabe destacar, además de las lógicas dificultades metodológicas, biológicas y socioculturales, el debate ético y legal, aun a pesar de la aplicación de guías de actuación, en la investigación clínica con pacientes geriátricos. Posteriormente, se intentará describir la situación legal en Europa y en nuestro país en relación con el tema tratado.

Palabras clave: Investigación; Ensayo clínico; Anciano; Psicogeriatría.

LA EVOLUCIÓN DEL CONCEPTO DE ENSAYO CLÍNICO

La realización de ensayos clínicos con personas tiene como fin la evaluación de los efectos farmacodinámicos y farmacocinéticos de un medicamento en el organismo humano, así como establecer su eficacia para una indicación terapéutica, profiláctica o diagnóstica determinada, conocer el perfil de sus reacciones adversas y establecer su seguridad4.

Los principios generales sobre los que se fundamenta la realización de un ensayo clínico son el conocimiento o expectativa razonable de que la investigación producirá un avance científico, bien directa o indirectamente relacionada con el tratamiento; la necesidad: la intervención en pacientes debe ir dirigida a obtener nuevos datos que cubran un vacío de conocimiento de relevancia; el beneficio: los posibles beneficios deberán ser lo suficientemente importantes como para compensar los potenciales riesgos y el consentimiento: los pacientes deben aceptar libremente tomar parte en el estudio tras haber sido informados adecuadamente. Este último punto es el que plantea mayores problemas éticos y legales5.

Ya desde los escritos de Hipócrates (460 a. C.) se postula que la investigación, bien con fines terapéuticos u otros motivos, tiene su razón de ser en la intención de avanzar en el conocimiento, siempre y cuando esté supeditada al interés del paciente (ser individual al que un investigador dirige su trabajo para obtener datos por medio de intervenciones, interacciones o la información relativa a su vida privada)6.

La revolución industrial y los grandes avances que se derivaron de la misma a finales del siglo XIX dirigieron el objetivo de los investigadores a la consecución de datos objetivos basados en unidades de medida, datos cuantitativos y estadísticos. Un primer intento de crear guías éticas para el uso de experimentos en medicina en esta época la llevó a cabo Bernard. En su «Introducción a la Medicina Experimental», el autor planteó en 1865 la doble vertiente del médico: clínico y experimentador. En su opinión, «los experimentos que sólo pueden perjudicar están prohibidos, los que son inocentes están permitidos y los que pueden hacer bien son obligatorios»7.

El Consejo de Investigación Médica (Medical Research Council) llevó a cabo en 1948 un estudio con estreptomicina, en pacientes afectos de tuberculosis pulmonar. Este trabajo es considerado como el primer ensayo clínico de la Era Moderna, ya que, además de su riguroso diseño y aplicación, utilizó un sistema de randomización8. La gran cantidad de estudios que se estaban realizando con pacientes durante la segunda mitad del siglo XX generó la necesidad de establecer unos criterios éticos comunes a todas las especialidades. Su procedencia son la Declaración de Helsinki (1946)9 y el Código de Nuremberg (1949)10. El segundo ni siquiera se planteó la figura del representante legal y prohibió la investigación con aquellos sujetos que no dieran el consentimiento informado. Los primeros Comités de Ética y Juntas Institucionales de Revisión, así como la Comisión Nacional para la Protección de Personas Objeto de la Experimentación Biomédica y de la Conducta, dieron paso a documentos imprescindibles: en el campo de la psiquiatría, a la Declaración de Hawai (1977)11, que reguló el consentimiento informado y su aplicación a la investigación clínica (algunos de los puntos que se plantearon: participación voluntaria, equilibrio razonable entre los riesgos y los beneficios, libertad para retirarse y la correcta asistencia aunque el paciente se haya retirado o se haya negado a participar en un programa de este tipo representan, aún hoy, dilemas ético-legales) y la Declaración de Madrid (1996)12.

Por otra parte, al Informe Belmont (1978)13 que determinó que todo individuo debía ser tratado como un agente autónomo a la hora de tomar sus propias decisiones y las personas con disminución de su autonomía tenían derecho a ser protegidas. Si la investigación tuviera un potencial beneficio terapéutico o un escaso riesgo (sin un claro beneficio), se permitiría el consentimiento por parte de un representante legal. Posteriormente, el United States Department of Health and Human Services (USDHHS) (1981)14 publicó una guía para regular la aplicación de la investigación en todos los individuos. Los Institutional Review Boards (IRB) o Ethical Review Boards (ERB) son los encargados de aplicar estas recomendaciones y regular la investigación en EE.UU. y en Europa.

LOS ENSAYOS CLÍNICOS EN PSICOGERIATRÍA

Los problemas de salud de los pacientes ancianos pueden causar algún tipo de discapacidad, física o mental debido a enfermedades degenerativas, e incluso la muerte. Para su estudio, como para la valoración de nuevos tratamientos15, más aún si su ventana terapéutica es estrecha16, es necesario realizar trabajos de investigación17. Sin embargo, en el momento de analizar los problemas que conllevan los ensayos clínicos con el paciente geriátrico, se plantean una serie factores específicos de esta población que podrían alterar el buen curso de los mismos. En este sentido, conviene recordar que, incluso hoy en día, existen una serie de graves deficiencias metodológicas para el ensayo clínico de un fármaco con potencial uso en la tercera edad. El hecho de ser mayor de 65 años es criterio de exclusión en algunos estudios. Esta situación obliga a la comercialización del producto sin haber sido investigado en esta población y su aplicación se basa en la extrapolación de datos (validez externa no asumible), sin tener en cuenta que las respuestas son cuantitativa y cualitativamente distintas en la vejez debido a las características biológicas (farmacocinéticas y farmacodinámicas) propias de su edad.

La población anciana es heterogénea y muy variable. Una de las consecuencias es la necesidad de reclutar más pacientes en el estudio, dado que se requiere un mayor tamaño muestral que incluya el suficiente número de mujeres y minorías16 para asegurar un óptimo poder estadístico y generalizar los resultados a esta subpoblación18. Además de una adecuada selección de pacientes, la randomización, el seguimiento, los análisis y la interpretación de los resultados deben ser científicamente válidos. Ya concluido el estudio, es recomendable establecer, en este tipo de pacientes, unas pautas claras de dosificación inicial y de posible escalado, además de la elaboración de un informe final que refleje las razones de los posibles abandonos del estudio, la elección errónea de sujetos, las reacciones adversas y los defectos del diseño y su ejecución16.

Aunque se considera que los grandes ensayos clínicos controlados y randomizados aportan la información más valiosa, la vulnerabilidad de estos pacientes ha obligado a los investigadores a usar, puntualmente, otro tipo de diseños, ya conocidos previamente, aunque poco extendidos e infravalorados, como los métodos de investigación cualitativa, la investigación longitudinal para la cuantificación del cambio a lo largo del tiempo y la investigación con pacientes individuales19.

Durante la vejez se presenta, con mayor frecuencia, una pluripatología (en la mayor parte de los casos enfermedades crónicas como la hipertensión o la artrosis). Se estima que el 36% de estos pacientes presenta más de tres patologías crónicas, simultáneamente, que requieren, muy frecuentemente, cada una de ellas, diferentes tratamientos farmacológicos con el potencial riesgo de interacciones que podrían disminuir la respuesta terapéutica a alguno de ellos o potenciar su toxicidad20. Además, existe una alta prevalencia de alcoholismo y desnutrición y, frecuentemente, una mala adherencia al tratamiento por la pérdida de memoria, la disminución de su capacidad intelectual, que puede estar interferida por algunos fármacos (p. e. antipsicóticos clásicos)21 o diversas dificultades motoras22.

Los factores sociales también podrían interferir con los resultados finales de un ensayo clínico realizado con esta población: muchos viven solos, sin control familiar. El resultado puede ser la suspensión de la medicación o la automedicación incorrecta (mal cumplimiento), con un riesgo incrementado de interacciones medicamentosas.

La especial vulnerabilidad de los pacientes geriátricos ha hecho que se hayan cometido contra ellos abusos de diversa índole, en aras de la evolución científica, que han generado una serie de problemas éticos y legales en el campo de la psicogeriatría.

A pesar de la generalización de directrices concretas para la investigación clínica en estos pacientes, existen situaciones en las que se plantea un debate ético:

Pacientes que, encontrándose aún en condiciones de decidir por sí mismos, no han elaborado directrices anticipadas para un futuro en el que no puedan hacerlo

En el caso de los trastornos mentales propios de los pacientes ancianos (p. e. enfermedad de Alzheimer), cada vez existen más fármacos disponibles para el tratamiento de los mismos. El dilema se plantea en el momento en que la eficacia de dichos productos sólo puede demostrarse mediante estudios experimentales. Es recomendable que los pacientes nombren un representante legal así como que indiquen las directrices sobre cómo desean que se tome la decisión durante los estadíos iniciales. Los enfermos con demencia en un estadio leve pueden ser competentes para otorgar un consentimiento válido para participar en un ensayo clínico. El investigador dará la información verbalmente al paciente y a un familiar o persona de confianza para facilitar su comprensión.

En EE.UU. se han utilizado las Advance Directives23, según los cuales los pacientes con demencia leve autorizan por escrito su participación en una investigación para más adelante, cuando ya sean incapaces. El poder de representación se puede aplicar también a otras situaciones, como pacientes con enfermedad de Parkinson o situaciones terminales en las que se plantea la posibilidad de medidas de sostenimiento vital. También en el caso de pacientes con algún tipo de demencia, algunos autores han defendido el uso de un procedimiento de consentimiento informado más informal, basado en la valoración conjunta de la aceptación por parte del paciente y el consentimiento por poderes24.

Ancianos con una gran alteración de sus capacidades psíquicas debido a enfermedades degenerativas, como la enfermedad de Alzheimer

El principio de autonomía exige el consentimiento informado del paciente (una vez se haya proporcionado información completa del estudio, comprendido el contenido verbal y escrito y dado oportunidad para consultar las dudas) en el caso de que éste sea competente, es decir, capaz de tomar sus propias decisiones según sus conocimientos, escalas de valores y metas personales, analizadas las hipotéticas consecuencias de dicha decisión. En su defecto, será el representante legal quien lo otorgue. Creemos necesario destacar la existencia de estudios relativos a la enfermedad de Alzheimer que demuestran que la tasa de consentimientos informados por parte de los miembros de la familia no guarda una relación necesaria con sus propias experiencias de cuidado del paciente25.

La competencia es un concepto muy controvertido por la poca precisión de sus límites, en muchos casos difuminados: personas que pueden ser competentes para tomar una decisión coherente con su historia vital (p. e., no intervenir quirúrgicamente en el caso de una neoplasia extendida), pero no para realizar un acto de la vida cotidiana (p. e. comprar un objeto en una tienda, ya que no es capaz de recordar el valor de las monedas debido a la instauración de una enfermedad de Alzheimer). Incluso, como en este último ejemplo, pacientes geriátricos declarados incompetentes legalmente, con un tutor asignado para la administración de sus bienes, pueden tener una capacidad funcional que varíe con el paso del tiempo. En este sentido, según diversos autores, el criterio más adecuado para valorar la competencia del paciente sería la evaluación de su capacidad funcional.

En la década de los años 80 se utilizaron diversos instrumentos para medir la capacidad funcional durante la tercera edad. Sin embargo, la cuantificación de estos hallazgos generó una enorme controversia debido a que dichos instrumentos habían sido validados en otro tipo de población26. Aún no existen programas de entrenamiento para investigadores que sirvan para evaluar la competencia (proceso sujeto a la impresión subjetiva del investigador), a pesar del desarrollo de estudios empíricos para la evaluación de la competencia en el área de la enfermedad de Alzheimer, así como de instrumentos estandarizados y modelos neuropsicológicos de la pérdida de competencia27.

Situaciones en las que el riesgo del estudio es superior al posible beneficio y ocasiones en el que existen dudas de que el estudio beneficie directamente al paciente

Se ha aceptado distinguir los estudios clínicos según el riesgo que conlleven sea superior o inferior a un mínimo. En este contexto, se entiende como riesgo mínimo que la probabilidad y magnitud de las molestias o daños anticipados en la participación en el proyecto de investigación no sea superior a las que se encuentra esa persona en su vida cotidiana durante la realización de un examen físico de rutina o un examen psicológico. Según el principio de justicia, los beneficios y riesgos de la investigación han de distribuirse de una manera justa. A efectos prácticos, los ancianos incapaces intervendrían en ensayos clínicos si no existieran riesgos o éstos fueran mínimos, aunque la obtención del subsiguiente beneficio fuera dudosa o, en el caso de que el riesgo superara el mínimo, los beneficios potenciales compensaran su participación. Obviamente, no se deben incluir personas vulnerables en un estudio a menos que la investigación esté directamente relacionada con sus condiciones específicas. Según este punto de vista, se evitarían los ensayos clínicos siempre que los sujetos no se beneficiaran de la investigación y se respetaran los principios éticos, intentando obtener el máximo beneficio para las personas más desfavorecidas (principios de beneficencia y no maleficencia). Tanto los pacientes como las residencias involucradas han de ser objeto de una selección equitativa por razones estrictamente relacionadas con el objeto del estudio.

No debemos olvidar, sin embargo, voces autorizadas como la de Appelbaum, que plantean que la experimentación conlleva un riesgo inherente, sobre todo en el caso de pruebas invasivas y que, al contrario del tratamiento, no tiene por qué estar diseñada para beneficiar directamente al sujeto de experimentación, sino que puede tener objetivos más globales como mejorar el bienestar de la sociedad o el avance del conocimiento científico en un campo concreto. En estos casos, sería discutible que el representante legal pudiera tomar este tipo de decisiones 28, 29.

La elección y definición del grupo control

Es uno de los puntos de importancia crítica a la hora de diseñar cualquier ensayo clínico, particularmente si el fin es demostrar la eficacia de un fármaco. Para esta elección se tienen en cuenta las terapias disponibles, la adecuación del control al contexto del diseño global del estudio y las consideraciones éticas aplicables a la población estudiada. El objetivo de los grupos control es diferenciar los efectos causados sobre el paciente por el fármaco en estudio, de los causados por otros factores. Entre estos factores cabe mencionar la progresión natural de la enfermedad, la posible comorbilidad, las expectativas paciente/observador, otras posibles terapias concomitantes o los elementos subjetivos de diagnosis y valoración, factores, todos ellos, que adquieren especial relevancia en el caso de los estudios desarrollados en el área de la psicogeriatría30.

La utilización de placebo en los ensayos realizados con pacientes geriátricos

Si bien la elección de una terapia disponible que haya demostrado eficacia en la patología estudiada se presenta como la alternativa más fácilmente aceptable desde el punto de vista ético31, no hay que olvidar que en esta población es frecuente la utilización de fármacos que no han sido investigados de manera específica en pacientes geriátricos y que, por tanto, no constituyen en sí mismos una referencia interna válida. Ya que con el control se trata de mostrar la eficacia de un tratamiento o de comparar dos distintos, la validez del ensayo dependerá de su capacidad para distinguir un tratamiento efectivo de uno que lo ha sido menos o que no ha resultado efectivo, debiendo, en cualquier caso, ser suficientemente conocida la eficacia del control. Se hacen así imprescindibles los estudios comparados con placebo cuando no existe ningún tratamiento estándar aprobado para la enfermedad estudiada.

Sin embargo, la utilización de placebo como control cuando existen otras terapias disponibles continúa siendo objeto de una fuerte controversia32. La fiabilidad inherente a los ensayos que tratan de probar una eficacia similar entre un nuevo agente y un control activo es inferior a la de aquellos estudios que tratan de probar la superioridad de un nuevo agente respecto a un comparador, ya sea éste activo o inactivo. Esto se traduce en que en algunas áreas de la medicina sólo es posible obtener una evidencia científicamente convincente de la eficacia de un fármaco mediante ensayos de superioridad. Por tanto, el uso de un control activo en estos casos siempre tendría que ir asociado a la demostración de que el nuevo producto es más eficaz que el tratamiento ya autorizado, lo que podría restringir la autorización de nuevos medicamentos con eficacia similar a los ya existentes, pero con mejor perfil de seguridad y, en definitiva, ser perjudicial para los propios pacientes.

En este sentido, la aprobación de un nuevo fármaco por parte de las autoridades sanitarias siempre requiere de conclusiones científicamente significativas en lo que respecta tanto a la seguridad como a la eficacia del producto y, para ello, es preciso definir los efectos absolutos (terapéuticos y adversos) de la medicación como validación interna del estudio. La alternativa del diseño doble ciego comparado con placebo se presenta como el método más adecuado, al minimizar la posibilidad de sesgo, tanto por parte del paciente como del propio investigador, y al ofrecer la máxima capacidad para distinguir los efectos adversos causados por la medicación de los derivados de la enfermedad.

En este tipo de estudios, el mismo diseño deberá minimizar el riesgo y los posibles inconvenientes para el paciente, reduciendo en lo posible la probabilidad de que un sujeto sea asignado a la rama de tratamiento con placebo (dentro de los límites de la propia validez del estudio) y asegurando una estrecha supervisión médica de los individuos, que garantice su retirada del ensayo en caso de falta de respuesta o de respuesta inadecuada, y el correcto tratamiento con terapias convencionales, en caso de abandono del ensayo.

LA SITUACIÓN LEGAL EN EUROPA Y EN ESPAÑA

Desde su fundación en febrero de 1995, la EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) ha publicado diversas directrices para la realización de ensayos clínicos en todo el territorio de la Unión Europea. En su nota relativa a los estudios con población geriátrica33, queda reflejado el creciente peso social de esta población en Europa, EE.UU. y Japón y la necesidad de incluir pacientes mayores de 65 años en los estudios que evalúen fármacos susceptibles de ser usados en la vejez.

En un contexto legal, la Directiva 2001/ 20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 4 de abril de 2001 propone la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicación de buenas prácticas clínicas en la realización de ensayos clínicos de medicamentos de uso humano, aunque esta Directiva debe ser adaptada a la legislación individual de cada país y el plazo para realizar la transposición se extiende hasta el 1 de mayo de 2003.

En España, la investigación clínica con medicamentos está regulada por la Ley del Medicamento 25/1990 del 20 de diciembre (título III), desarrollada por el Real Decreto 561/1993 de 16 de abril. La realización de cualquier ensayo clínico exige la aprobación del mismo por parte de la Agencia Española del Medicamento, además del informe favorable previo de los correspondientes Comités Éticos Regionales o Locales, organismos que velan por los principios de autonomía, beneficencia-no maleficencia y justicia.

Según el Convenio de Oviedo, aprobado por el Consejo de Europa en 1997, se considera obligatoria la obtención del consentimiento informado del sujeto ante toda intervención practicada con fines preventivos, diagnósticos, terapéuticos, rehabilitadores o de investigación34. Así pues, el investigador es responsable de obtener el consentimiento informado para la inclusión de cualquier sujeto en un ensayo clínico: el paciente debe otorgar libremente y por escrito su conformidad para participar en el estudio, después de haber recibido y comprendido toda la información referente al mismo y haber tenido oportunidad de hacer preguntas para aclarar sus dudas. En el caso de ensayos clínicos realizados con pacientes menores de edad o incapaces, como es el caso de muchos ancianos, el consentimiento lo otorgará por escrito el representante legal, después de haber recibido y entendido toda la información mencionada y, en este caso, es obligación del promotor del estudio poner este consentimiento en conocimiento del Ministerio Fiscal35.

PUNTOS CLAVE

• La psicogeriatría es un campo de investigación pluridisciplinar que ha surgido del desarrollo de los avances científicos en diversos campos del conocimiento (p. e. medicina, psicología y sociología) como respuesta a los cambios socioculturales y tecnológicos que prolongaron la expectativa de vida y la calidad de vida en la población occidental tras la revolución industrial del siglo xix y la introducción, a partir de 1940, de medicamentos que, con fines terapéuticos, han logrado tratar patologías, de otra forma, potencialmente mortales o incapacitantes.
• El aumento de la población anciana ha puesto de relieve la existencia de un vacío de conocimiento de sus patologías (incluidas las psiquiátricas) y los posibles tratamientos farmacológicos de los que serían subsidiarios.
• Las características biológicas propias de la vejez hacen que las investigaciones de carácter terapéutico sean imprescindibles, en su caso, para definir el perfil de eficacia y seguridad de los psicofármacos.
• Dado que muchas personas mayores de 65 años son capaces de dar su consentimiento tras recibir y comprender la información que se les ha proporcionado, la edad no debería ser un motivo de exclusión para este grupo concreto, pudiendo, por lo tanto, tomar parte en ensayos clínicos.
• La investigación en los ancianos, muchos de ellos incapaces, está justificada siempre y cuando se realice respetando las normas éticas y se hayan confrontado las hipotéticas mejoras de las patologías propias de su edad con los potenciales riesgos y, dada la especial vulnerabilidad de los mismos, su representante legal haya otorgado su consentimiento informado y éste haya sido puesto en conocimiento del Ministerio Fiscal.

REFERENCIAS*

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35. Circular n.o 12/93 de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios sobre intervención del Ministerio Fiscal cuando los sujetos de un ensayo clínico sean menores de edad o incapaces (1993).

* Los autores también recomiendan la lectura del magnífico texto de Jesús y Javier Sánchez-Caro: Consentimiento Informado y Psiquiatría. Editorial MAPFRE. Colección Derecho Sanitario. Madrid (1998), que recopila varias de las referencias arriba expuestas.

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