Informaciones Psiquiátricas - Tercer trimestre 2000. Número 161

Uso terapéutico de los cannabinoides

Josep Solé Puig
Psiquiatra.
Benito Menni. Complejo Asistencial en Salud Mental, Sant Boi de Llobregat.

RESUMEN

Se revisa el uso terapéutico de los cannabinoides, poniendo al día las indicaciones en dolor, vómitos, consunción, espasticidad, enfermedades motoras, epilepsia y glaucoma.

Palabras clave: Cannabinoides, uso terapéutico, analgesia.

SUMMARY

The therapeutic use of cannabinoids is reviewed and its current indications updated: pain relief, nausea and vomiting, wasting syndrome, spasticity, movement disorders, epilepsy and glaucoma.

Key words: Cannabinoids, therapeutic use, pain re-lief.

 

En el ámbito médico es evidente que el posible uso terapéutico de los cannabinoides se mide con los mismos parámetros con que se valoran otras moléculas potencialmente terapéuticas: en el marco de la medicina basada en la evidencia, es decir en pruebas derivadas del conocimiento experimental contrastado por análisis científicos metodológicamente rigurosos. Es una perspectiva opuesta a posiciones ancladas en la mera intuición, el prejuicio y las creencias a priori.

Las principales acciones farmacológicas de los cannabinoides pueden enumerarse como sigue:

  • Antinocicepción, analgesia
  • Antiemesis: acción sobre la náusea y el vómito
  • Acción sobre el tono muscular y la coordinación motora
  • Actividad anticonvulsivante
  • Acciones sobre la memoria y en la esfera cognitiva
  • Ansiogénesis, psicotomímesis
  • Actividad orexígena (apetito)
  • Efectos cardiovasculares
  • Acciones sobre la presión ocular
  • Acciones sobre las vías respiratorias
  • Actividad sobre el sistema inmunitario
  • Acciones sobre el control hormonal
  • Influencia del consumo materno sobre el feto

Pasamos a poner al día las indicaciones consideradas más prometedoras:

LOS CANNABINOIDES COMO ANALGÉSICOS

La investigación actual apunta hacia la existencia de vías de transmisión cannabinérgica implicadas en los mecanismos endógenos de control del dolor. La posible acción de agentes cannabinoides sobre tales vías de transmisión implicaría tanto la liberación de dinorfina a nivel medular mediada por la activación de receptores cannabinoides 1 (CB1), como una acción supraespinal no relacionada con los péptidos opioides. Así, se puede afirmar que en la analgesia experimental o antinocepción inducida por el tetrahidrocannabinol (THC), el principal cannabinoide, hay un componente supraespinal en el que está involucrado el receptor CB1, y otro espinal en el que parecen estar concernidos el propio receptor CB1 y el receptor opiode y su ligando endógeno, la dinorfina.
Dos resultados, según los investigadores españoles citados, han levantado prometedoras expectativas. Por un lado, el marcado efecto analgésico de los cannabinoides cuando su administración es intratecal, es decir, directamente a líquor cefalorraquídeo. Por otro lado, el notable fenómeno de potenciación de la acción antinociceptiva cuando reducidas dosis de cannabinoides son coadministradas con dosis subefectivas de morfina. Esto es importante, porque cabría utilizar combinaciones de dosis bajas de opiáceos y cannabinoides como herramienta analgésica. Dosis reducidas de ambos tipos de agente, en especial de los opiáceos, permitiría salvar sus respectivos efectos adversos. Alternativamente, es atractiva la idea de desarrollar una nueva familia de fármacos con actividad antinociceptiva que pudiera actuar simultáneamente sobre el receptor opioide y sobre el receptor cannabinoide CB1.

De tener resultado los actuales desarrollos en investigación algiológica con cannabinoides, los destinatarios del tratamiento serían los enfermos cancerosos con dolor y sometidos a quimioterapia, los pacientes con dolor postoperatorio resistente al tratamiento morfínico y que cursa con náuseas o vómitos, los lesionados medulares, los enfermos con neuropatía periférica dolorosa, los aquejados de dolor central subsiguiente a ictus cerebrovascular (dolor apopléjico), los pacientes con dolor crónico e insomnio, y también los enfermos con sida y subsiguiente caquexia, neuropatía u otras complicaciones algésicas.

LOS CANNABINOIDES COMO ANTIEMÉTICOS

La mayor parte de las náuseas y los vómitos responden bien a los antieméticos establecidos, pero habitualmente han sido los vómitos asociados al tratamiento del cáncer con radioterapia y quimioterapia los más resistentes a los fármacos. Actualmente, análogos estructurales del THC en presentación oral, como dronabinol en Estados Unidos (Marinol) y nabilona en Reino Unido, están comercializados con la única indicación de antieméticos en vómitos inducidos por el tratamiento oncológico. Hay que decir que en los años 1980, época en que se hicieron los ensayos clínicos favorecedores de esta indicación, no se disponía de los antieméticos actuales, los antagonistas 5-HT 3 y su asociación con dexametasona. Gracias a éstos, el porcentaje de vómitos inducidos por citotóxicos oncológicos se ha reducido a una quinta parte. Hacia este 20% de vómitos resistentes al tratamiento actual es donde probablemente se dirigirán los esfuerzos de investigación a corto y medio plazo, tanto con cannabinoides naturales y/o sintéticos como con combinaciones entre ellos y los antieméticos ahora de elección.

Está claro que en una patología como la de los vómitos deberá volverse a considerar la vía inhalatoria, mediante el diseño de dispensadores, o la posibilidad de utilizar la vía intravenosa. Los vómitos anticipatorios a la quimioterapia, en los que hay ansiedad y reflejo condicionado, son otra indicación a considerar por los investigadores. En cuanto a los vómitos provenientes de otras causas, por el momento los cannabinoides no parece que vayan a ser contemplados como indicación.

LOS CANNABINOIDES COMO OREXÍGENOS

El perfil farmacológico de los cannabinoides parece prometedor para el tratamiento de la consunción e incluso la caquexia de enfermos con sida. Náusea, inapetencia, dolor y angustia concurren en dichos pacientes, siendo síntomas cuya cobertura terapéutica podría ser asignada a cannabinoides. Hay que decir que en la actualidad ya se dispone de medicamentos útiles para cada uno de los cuatro síntomas enumerados. La ventaja diferencial de un posible fármaco cannabinoide anticaquexia podría ser, precisamente, que cubriera bien todo el síndrome. En cualquier caso, tal tipo de medicamento y sus características galénicas deberán asegurar un rápido comienzo de acción terapéutica, ser eficaces a largo plazo, y demostrar que la ganancia ponderal se deba al propio fármaco y no al mejor contexto psíquico logrado. Finalmente, deberíamos estar razonablemente seguros de que las interferencias de los cannabinoides sobre el sistema inmunitario de estos enfermos no contraindicarán su uso.

LOS CANNABINOIDES COMO ANTIESPÁSTICOS

Los datos sobre la utilidad de los cannabinoides sobre el tono muscular y la coordinación motora, concretamente en las enfermedades neuromusculares, son escasos. Faltan por hacer ensayos clínicos controlados frente a otros antiespásticos. Se está lejos de conocer el eventual mecanismo de mejoría, sea a través del alivio del dolor, de la espasticidad, de la ataxia o del sistema inmunitario. Además, por tratarse de enfermedades crónicas, los investigadores clínicos deberán tener en cuenta la posible aparición de tolerancia a los cannabinoides utilizados, por lo que los ensayos implicados no podrán ser breves. Puesto que la ansiedad puede exacerbar el disconfort asociado a la espasticidad muscular, dichos ensayos clínicos controlados con placebo y convenientemente aleatorizados deberían evaluar, además, el grado en que los efectos ansiolíticos de los cannabinoides contribuye al efecto antiespástico que se pretende medir.

La espasticidad nocturna se sabe que puede perturbar seriamente el sueño, por lo que una buena medicación, sea cannabinoide o de otra naturaleza, sería especialmente bienvenida en enfermos encamados con esclerosis múltiple o lesión medular. Entonces el posible sopor cannabinógeno ya no sería efecto adverso, sino útil, y durante el sueño el posible efecto psicotomimético quedaría minimizado.

LOS CANNABINOIDES EN ENFERMEDADES MOTORAS

Los receptores cannabinoides CB1 son abundantes en los ganglios basales, lo que sugiere que los agentes cannabinoides pueden ser útiles para controlar trastornos del movimiento. Por ejemplo, se sabe que en la enfermedad de Parkinson, debida a disfunciones en núcleo nigroestriatal, hay a la vez hiperexcitabilidad subtalámica e hipoactividad en la inhibición estriatal. Los ensayos clínicos deberían ser capaces de determinar dosis de posibles medicamentos antiparkinsonianos cannabinoides que fueran óptimas y moduladoras, es decir, ni demasiado bajas por inútiles, ni demasiado altas por agravantes, lo cual es ciertamente complejo.

Con la posible excepción de la esclerosis múltiple, en enfermedades motoras no parece haber mucho margen para el optimismo con lo que podrían dar de sí los cannabinoides, entre otras cosas porque carecemos de buenos modelos animales para el estudio preclínico de dichas enfermedades neurológicas. Lo recomendable sería, por tanto, emprender ensayos clínicos doble ciego controlados con placebo y aleatorizados, en los que se vaya estudiando distintos cannabinoides y en los que se incluya controles para efectos colaterales como la sedación y la ansiolisis, las cuales fácilmente podrían dar lugar a resultados engañosos.

LOS CANNABINOIDES COMO ANTICONVULSIVANTES

Desde las aportaciones pioneras del decenio de 1980 hay abierta una línea de investigación en este sentido. A pesar de los avances neurofarmacológicos, la enfermedad epiléptica sigue presentando formas resistentes al tratamiento, algunas de ellas muy graves. Además, los medicamentos anticomiciales pueden dar lugar a efectos adversos e interacciones farmacológicas que dificultan mucho un tratamiento que, recuérdese, es de por vida. Por lo tanto, toda línea investigativa plausible debe continuar abierta. De momento, las esperanzas depositadas inicialmente en el cannabidiol como antiepiléptico secundario asociado no se han visto colmadas, según la conocida revisión de la British Medical Association6.

Téngase en cuenta que, como ya se ha dicho, esta línea de investigación floreció en los primeros años 1980, antes de eclosionar la bioquímica de cannabinoides y de la aparición de la última generación de medicamentos antiepilépticos. Sabemos que los receptores CB1 abundan en el hipocampo y la amígdala cerebrales y que ambas regiones están implicadas en las crisis epilépticas, sobre todo las parciales; pero están implicadas también en muchas otras funciones. La investigación deberá demostrar relaciones más estrechas entre los cannabinoides y las convulsiones epilépticas, y por el momento esto es algo que todavía parece lejos de conseguirse.

LOS CANNABINOIDES EN EL GLAUCOMA

El glaucoma como indicación de los cannabinoides es un ejemplo de indicación no basada en la medicina de la evidencia. Es la que se cita más frecuentemente, pero el uso de cannabinoides para disminuir la presión intraocular es una indicación que sigue fuera de la praxis oftalmológica actual. El efecto sobre dicha presión es breve, con lo que el balance entre ventajas e inconvenientes resulta demasiado escorado hacia estos últimos. Para disminuir la presión intraocular, los oftalmólogos disponen hoy día de medicamentos superiores al THC. Lo cual no obsta para que en un futuro la investigación pueda desarrollar otros cannabinoides de mayor y más duradera acción sobre la presión intraocular, e incluso aspirar a que dicha acción sea también neuroprotectora, habida cuenta de la retinopatía glaucomatosa, que como se sabe es causa de ceguera.

El principal problema de esta posible indicación es que se desconoce el mecanismo íntimo de acción de los cannabinoides sobre la presión intraocular, lo cual conlleva que se ignora la posibilidad o no de un efecto aditivo con los tratamientos establecidos. Si los mecanismos de acción son comunes, no podrá haber tal efecto de sumación y los cannabinoides no podrían ser entonces beneficiosos. Por el contrario, un mecanismo de acción propio de los agentes cannabinoides abriría la posibilidad de asociarlos a otros antiglaucomatosos e idealmente incluso la posibilidad de sustituirlos. De momento, el veredicto es que la disminución de la presión intraocular atribuible a los cannabinoides es más de tipo sistémico que local, al modo en que por fumar preparaciones cannábicas puede haber hipotensión general y cierta vasodilatación conjuntival (enrojecimiento ocular).

En general, los usos terapéuticos existentes son tentativos y, en todo caso, de segunda elección. En este sentido, puede decirse que hay más entusiasmo entre quienes están por la legalización del cánnabis que entre los propios médicos. Para éstos, el principal efecto potencialmente adverso de los cannabinoides sigue siendo el psicotomimético. Con el fin de obviar los efectos psicotropos de los cannabinoides naturales, la investigación se centra en la obtención de análogos estructurales de síntesis.

La razón no es otra que el posible efecto psicotomimético mencionado: algunos pacientes oncológicos tratados con cannabinoides se sienten «demasiado colocados», ansiosos, sufren irritabilidad, reacciones disfóricas, episodios de alucinaciones visuales, ideación persecutoria, despersonalización, desrealización, y distorsión en la sensación del paso del tiempo, con desorientación espacio-temporal. El problema, en fin, es que el cánnabis, utilizado como medicamento, produce efectos secundarios en un área tan sensible como la psicopatológica, y además con la suficiente intesidad y frecuencia como para relegar los cannabinoides a fármacos de segunda elección. Pero tampoco es menos cierto que lo que es un problema para algunos quizá podría ser apetecible para otros.

La situación de múltiples variables a considerar cuando de fumar preparaciones cannábicas con fines terapéuticos se trata, lleva a formular un mínimo de exigencias bioéticas previas. La primera de todas es que fumar como vía de administración de fármacos siempre será la última opción a considerar, por el riesgo obvio de daños en vías aéreas superiores, traquebronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema y quizá carcinoma pulmonar; esto último es un peligro comprobado cuando de fumar tabaco se trata. Por lo tanto, es inexcusable, para poder defender tal o cual indicación con cannabinoides o con cualquier otro tipo de moléculas con posible valor terapéutico, contar con ensayos clínicos metodológicamente rigurosos y en número suficiente, con el objetivo claro de obtener medicamentos de acción pronta y fiable.

Otro punto relevante: si de todos modos quiere investigarse la posible acción terapéutica de los cigarrillos de marihuana, lo que hay que pedir es que los estudios no se prolonguen indefinidamente —entre seis y doce meses es razonable—, que se hagan con pacientes cuyo padecimiento lo justifica, que se recojan bien los datos sobre eficacia, y que tales estudios superen el filtraje de los correspondientes comités de bioética, un requisito hoy día universal y de obligado cumplimiento.

En la práctica los ensayos clínicos con porros de marihuana –los de hachís no se indican- con fines terapéuticos pueden estar preliminarmente indicados en pacientes aquejados de dolor o vómitos intratables que no hayan podido beneficiarse de los medicamentos de primera elección existentes; pueden utilizarse los protocolos de investigación de uso compasivo. Cumplidos estos requisitos puede ser admisible la indicación de cigarrillos de marihuana también a enfermos con dolor intratable o consunción por sida, indicación que dejará de tener sentido a partir del momento que dispongamos de medicamentos cannabinoides eficaces, con presentaciones galénicas y formas de administración apropiadas que garanticen seguridad y rápido comienzo de la acción terapéutica. Es obvio que, mientras tanto, los sujetos de tales estudios clónicos gozarán de la prerrogativa de firmar el correspondiente consentimiento informado y sus derechos como pacientes serán tan escrupulosamente respetados como ya es de uso en todo el campo clínico-investigativo.

En cuanto a los cannabinoides y el sistema inmunitario, no existen datos epidemiológicos sólidos que apoyen claramente la incidencia de alteraciones inmunológicas en fumadores moderados de cánnabis9, pero tampoco parece haber perspectivas de un uso inmunoterapéutico de los cannabinoides8. Gran parte de los efectos inmunosupresores atribuídos a los cannabinoides se han inferido a partir de experimentos in vitro en los que se emplearon cantidades suprafisiológicas de cannabinoides. Aquí, como en el caso de los cannabinoides y el sistema respiratorio, lo que se recomienda es que se realicen más y mejores estudios.

Tampoco en el caso del sistema respiratorio hay datos epidemiológicos sólidos de que fumar porros sea dañino, pero después de la experiencia histórica que hemos tenido con el tabaco, parece claro que desde una elemental perspectiva preventiva, lo recomendable es no someter al árbol traqueobronquial y a los pulmones a la exposición repetida de humos inhalados. Decidir cuánta responsabilidad tienen los adulterantes en tal o cual preparación destinada a fumarse, las variadas sustancias simultánea o sucesivamente consumidas por el usuario o su azarosa salud física, resulta sin duda complicado y expuesto a no pocas causas de error. Lo cierto es que se ha tardado demasiados años en asumir el veredicto de que fumar tabaco es realmente peligroso, y esta experiencia debería inducirnos a ser prudentes a la hora de enjuiciar la acción misma de fumar. Al mismo tiempo, digamos que los cannabinoides parecen comportarse como broncodilatadores, por lo que una vía de investigación para uso terapáutico sería la indicación de antiasmáticos. Por el momento hay escasa evidencia experimental al respecto.

Por el momento puede concluirse que los datos más sólidos disponibles señalan que los cannabinoides, como agentes terapéuticos, ofrecen un valor calificable de modesto para las indicaciones de mayor consenso: analgesia, antiemesis y estimulación del apetito. Los cannabinoides consiguen, como otros agentes farmacológicos, mejorías sintomáticas que no son etiológicas, en el sentido de que no se ataja la causa del problema. Ocurre que hoy día la mayoría de indicaciones médicas estudiadas con cannabinoides disponen ya de fármacos útiles e incluso óptimos.

De todos modos, sigue habiendo subpoblaciones de pacientes resistentes al tratamiento que podrían beneficiarse de los próximos desarrollos en terapéutica cannabinoide. El perfil de efectos cannabinoides —ansiolisis, estimulación del apetito, antiemesis y analgesia, principalmente— sugiere que los cannabinoides pueden ofrecer ventajas diferenciales moderadas respecto de otros agentes terapéuticos, tanto en náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia oncológica como en el síndrome consuntivo debido a sida. Los cannabinoides parece que incluso podrían llegar a ser medicamentos coadyuvantes útiles asociados a la medicación existente.

Las limitaciones que obstaculizaban el progreso en investigación de terapéutica cannabinoide están siendo superados. Tras la identificación del THC por el grupo de Mechoulam en los años 1960 hubo un aparente vacío de descubrimientos en bioquímica de cannabinoides que en la década de 1990 se ha trastocado felizmente en multitud de hallazgos y en la que los investigadores españoles están contribuyendo notablemente.

Gracias al alud de contribuciones que hay ahora en bioquímica de cannabinoides empezamos a conocer los ligandos activos y sus dianas biológicas, lo que sienta las bases para emprender ensayos clínicos controlados, metodológicamente rigurosos. Persiste la clásica dificultad de extrapolar resultados obtenidos de la experimentación animal al ser humano, la dificultad de controlar las dosis administradas —dificultad que es máxima en administración fumada/inhalada— y la posibilidad del efecto crónico tras administración aguda. Pero son retos asumibles por la investigación científica, con perspectivas prometedoras en este campo.

¿Cambiará la posible cannabinoterapia la consideración del cánnabis como droga de abuso? Sí, en la medida que cabe esperar que la opinión pública haga suya la consideración equilibrada, no maniquea, que la comunidad científica tiene de los cannabinoides y del resto de moléculas, incluídos los opioides. Esto quiere decir, descendiendo a lo concreto, que no hay contradicción en que el médico prescriba el opiáceo morfina al enfermo que lo precise y al mismo tiempo advierta al toxicómano de los peligros del opiáceo heroína. Como no es contradictorio que la sustancia alcohol pueda hallarse tanto en farmacias como en bares. Parece, en fin, relativamente próximo el día en que los cannabinoides, además de constituir la tercera droga más consumida del mundo después del tabaco y el alcohol, tengan un lugar en nuestra farmacopea. Una cosa no quita la otra, y los médicos deberemos seguir vigilantes ante los riesgos y daños del consumo.

BIBLIOGRAFÍA

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