Informaciones Psiquiátricas - Cuarto trimestre 2000. Número 162

Trastorno cognitivo y envejecimiento normal

Carme Junqué
David Bartrés-Faz
Departament de Psiquiatria i Psicobilogia Clínica, Universitat de Barcelona.

RESUMEN

Desde la inicial aportación de Kral en 1962 y especialmente tras la definición de AAMI por parte de Crook y colaboradores en 1986 diversos grupos de investigación de distintos países han intentado definir el perfil neuropsicológico de la alteración cognitiva frecuentemente observable en el envejecimiento normal. Las investigaciones realizadas hasta la fecha sugieren que algunos de los diagnósticos propuestos podrían identificar sujetos distinguibles del envejecimiento sin afectación cognitiva por un lado y de la demencia por otro (ej. AAMI, ARCD). Sin embargo, cuando los sujetos cumplen criterios para otras entidades (ej. MCI, MCD) puede tratarse de individuos con alto riesgo para desarrollar demencia o en fases iniciales de ésta. Por otro lado, los estudios longitudinales para determinar la evolución de la población con alteración cognitiva asociada al envejecimiento son todavía insuficientes en su número. En este sentido, emerge la necesidad de unificar los criterios de las distintas entidades y realizar estudios de seguimiento para determinar fiablemente la existencia de una población envejecida con problemas cognitivos estables a lo largo del tiempo. AAMI y MCI parecen ser las entidades más reconocidas y que más peso neurobiológico llevan. Los estudios genéticos y de neuroimagen apoyan su validez.

Palabras clave: Envejecimiento, memoria, neuropsicología, genética, neuroimagen, demencia.

El envejecimiento comporta necesariamente una pérdida cognitiva que es el reflejo de los cambios cerebrales subyacentes. Declinan de forma evidente la memoria, la velocidad de procesamiento mental, la capacidad de concentración, las funciones visuoespaciales, visuoperceptivas, visuconstructivas y ejecutivas. El lenguaje parece ser la única función preservada. No obstante, el análisis detallado pone de manifiesto que también se observan problemas en la evocación de nombres, en especial los de más baja frecuencia.

El declive cognitivo no parece depender de la pérdida neuronal neocortical. Clásicamente se había considerado que la pérdida cognitiva del envejecimiento era atribuible a la pérdida neuronal, la cual podría alcanzar valores del 50% a la edad de 95 años en determinadas zonas asociativas. No obstante las avances en técnicas de estereología han demostrado que el número de neuronas corticales está muy preservado incluso en edades avanzadas. La pérdida cognitiva probablemente es debida a la degeneración subcortical, pérdida neuronal en los núcleos grises y degeneración de la substancia blanca. Así, por ejemplo, la pérdida neuronal de la parte compacta de la substancia negra puede contribuir a una forma de envejecer que limite con la enfermedad de Parkinson. Por otro lado, los factores de riesgo vascular pueden contribuir a la presencia de leucoaraoisis cerebral que a su vez cause déficit cognitivos tales como disminución de la velocidad de procesamiento mental y déficit en las funciones prefrontales.

Cabe destacar que existe una amplia variabilidad interindividual en el estado cognitivo de las personas de la tercera edad. La educación, el nivel de actividad y los factores genéticos entre otras, son variables que de un modo u otro influyen sobre las distintas capacidades a lo largo de la vida y determinan su estado en la vejez.

Entre las funciones cognitivas que decaen, la pérdida de memoria es la que más ha focalizado la atención de los investigadores, probablemente por ser un indicativo de inicio de demencia en especial de la enfermedad de Alzheimer. La dificultad para evocar nombres, números de teléfono o recordar dónde se emplazan los objetos constituyen las quejas de memoria frecuentes.

En los años 60, Kral, creó una interesante dicotomía denominando los tipos benigno y maligno de pérdida de memoria asociada al envejecimiento. El tipo benigno refleja la pérdida normal de memoria que afecta al envejecimiento no patológico y se caracteriza por dificultades en recordar hechos cotidianos tales como dónde uno ha dejado las llaves o las gafas, o dificultades en recordar hechos no guiados por la motivación. La forma maligna de alteración de la memoria va asociada a la demencia y afecta tanto a hechos importantes como irrelevantes para el sujeto el cual no es consciente de sus problemas. Estos dos patrones se denominaron olvido senescente benigno y olvido senescente maligno. Los sujetos clasificados como olvido senescente maligno según la clasificación de Kral cumplirían hoy en día criterios diagnósticos para enfermedad de Alzheimer o demencia multiinfarto.

Durante los últimos 15 años han aparecido diversas clasificaciones diagnósticas que pretenden describir un grupo de población adulta que presenta un grado de afectación cognitiva superior a lo esperable por su edad, pero que no cumple criterios de demencia. Retomando la idea de Kral se creó la entidad denominada Age Associated Memory Impairment (AAMI). Posteriormente han surgido otras clasificaciones de las cuales la más relevante es Mild cognitive Impairmed (MCI) (ver tabla I). Varias de estas categorías parecen intentar definir grupos similares aunque con ciertas diferencias establecidas mediante sus distintos criterios de inclusión y exclusión. Asimismo cabe destacar que las distintas clasificaciones han tenido más o menos apoyo neurocientífico, es decir apoyo fundamentado en bases genéticas, neuropatológicas, o de neuroimagen.

ALTERACIÓN DE LA MEMORIA ASOCIADA A LA EDAD (AAMI)

En 1986, un grupo de investigadores de diversos centros del National Insitute of Mental Health (NIMH) y otros centros de investigación de Estados Unidos, Europa y algunas industrias farmacéuticas propusieron una terminología y unos criterios diagnósticos para una nueva entidad neuropsicológica denominada Alteración de la Memoria Asociada a la Edad (AAMI). La entidad propone una serie de criterios de inclusión y de exclusión que intentan delimitar un grupo de población de 50 años o más de edad con «problemas puros» de memoria. Los criterios AAMI no pretenden definir un tipo de población anormal o patológica, sino más (tabla II) bien personas que sin problemas neurológicos, psiquiátricos o médicos en general, muestran unos cambios de memoria debidos a la edad.

Los criterios iniciales de AAMI han sufrido ciertas variaciones posteriores con la introducción de nuevas pruebas neuropsicológicas utilizables para efectuar el diagnóstico. En 1989, Blackford y La Rue sugirieron una nueva reestructuración de los criterios y la creación de dos nuevas subcategorías para la inclusión de sujetos con inferiores puntuaciones en las pruebas estandarizadas de memoria. Una es la Alteración de la Memoria Consistente con la Edad, (ACMI de Age-Consistent Memory Impairment), en la que los sujetos obtienen puntuaciones dentro de 1 desviación estándar por debajo de la media establecida por su edad en el 75% o más de las pruebas de memoria administradas. La otra se denomina el Olvido de la Edad Avanzada (LLF de Late-Life forgetfulnes), en ella los sujetos obtienen puntuaciones entre 1 y 2 desviaciones estándar por debajo de las medias establecidas por la edad en 50% o más de las pruebas.

Los criterios AAMI no suponen ni etiología ni pronóstico, pero la entidad parece ir estructuralmente asociada a una atrofia del hipocampo y bioquímicamente a la afectación de las catecolaminas.

En un estudio con datos de neuroimagen estructural (resonancia magnética, RM) y funcional (tomografía por emisión de fotones simples, SPECT y espectroscopía por RM, ERM) se sugirió que AAMI y enfermedad de Alzheimer forman un continuum27. Ello podría indicar que AAMI es estadio previo monosintomático hacia la demencia28, 29. Sin embargo, en un trabajo longitudinal en el que 176 sujetos con criterios de AAMI fueron evaluados durante más de 3 años y medio se encontró que sólo un 9.1% cumplía al final de este período criterios para demencia, en cambio un 59% de los casos seguían cumpliendo los criterios diagnósticos de AAMI. Los mejores discriminantes para los dos grupos de evolución fueron las pruebas neuropsicológicas de memoria.

Otra cuestión que se ha planteado en la literatura es la selectividad de los trastornos de memoria en los sujetos diagnosticados como AAMI. Efectivamente se ha demostrado que aunque el patrón neuropsicológico de la AAMI se fundamenta en la afectación de la memoria, también se han encontrado comprometidas otras funciones. En concreto, se ha encontrado un déficit en la ejecución de las pruebas del lóbulo frontal (Wisconsin Card Sorting Test, Stroop test, Trail Making Test). Estos resultados coinciden con los hallados en un estudio realizado mediante tomografía por emisión de positrones (TEP) que también indicó una afectación de las zonas anteriores del cerebro.

Así pues, la entidad AAMI parece estar avalada por datos de neuroimagen estructural y funcional. Además se han obtenido correlaciones entre rendimiento en memoria y datos volumétricos de atrofia. Soininen et al. hallaron una menor asimetría de los hipocampos en el grupo AAMI respecto a su control. Las puntuaciones en memoria correlacionaron con esta asimetría. En el grupo AAMI el hipocampo izquierdo correlacionó significativamente con una prueba de memoria visual. Sin embargo, en otro estudio en el que se utilizó SPECT, ERM y mediciones de RM estructural se llegó a la conclusión que la entidad AAMI correspondía a un estado previo a la enfermedad de Alzheimer. Ello llevó a cuestionar la validez y utilidad del constructo. En este caso los datos proporcionados por los estudios estructurales y espectroscópicos de resonancia magnética indicaron que los sujetos AAMI tenían niveles de N-Acetil-aspartato en el área temporo-parietal y volúmenes hipocampales similares a pacientes con enfermedad de Alzheimer y ambos grupos diferían de los sujetos controles.

Los estudios genéticos aportan también evidencia para esclacercer si AAMI es o no una entidad. La apolipoproteína E (Apo E) se ha relacionado con la función cognitiva en la enfermedad de Alzheimer, el envejecimiento y otras condiciones patológicas que comportan pérdida cognitiva. Los estudios que han intentado establecer la asociación AAMI-Apo E han conducido a conclusiones contradictorias. Por un lado, Forstl et al. encontraron una frecuencia incrementada del alelo (4 en el grupo con criterios modificados para AAMI respecto al grupo control y comparable a la de enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, Palumbo et al., utilizando criterios originales de AAMI no encontraron ésta asociación. Nosotros encontramos que la posesión del alelo e4 en AAMI supone un mayor deterioro tanto de la memoria declarativa como de la memoria procedimental. La apoliproteina C parece tener también una distribución distinta a la de la población normal en AAMI.

Small et al., estudiando el metabolismo de la glucosa mediante PET hallaron que los sujetos AAMI con un alelo (4 de Apo E tenían menores valores de metabolismo en ambos lóbulos parietales en comparación a los sujetos AAMI sin este alelo y presentaban además una asimetría entre ambos hemisferios comparable a la del grupo con enfermedad de Alzheimer.

Desde el punto de vista de la exploración neuropsicológica, una de las críticas a la propuesta inicial de AAMI es el que la alteración de memoria se define basándose en la comparación del rendimiento del sujeto con la normativa referida a sujetos adultos jóvenes. Otra crítica es la libertad en la elección de las pruebas de memoria. En su aplicación, cada clínico puede escoger la que más le convenga, y éstas no parecen ser igual de discriminantes. En concreto, utilizando la prueba de aprendizaje verbal de Rey se diagnostican muchos más casos de AAMI que utilizando la Memoria Lógica de la Wechsler Memory Scale-R y además existe una gran variabilidad intrasujeto en la ejecución de las diferentes pruebas de memoria sugeridas.

ALTERACIÓN COGNITIVA LEVE (MCI)

La Alteración cognitiva leve (MCI de Mild cognitive impairment) ha sido un término utilizado para referirse a una población de sujetos envejecidos con puntuaciones de 0.5 en la Escala de Deterioro Global (GDS, de Global Deterioration Scale). La entidad MCI define a un grupo con un alto riesgo para desarrollar enfermedad de Alzheimer y estarían representando un estadio intermedio entre esta patología y el envejecimiento normal. Los criterios actuales de MCI fueron establecidos en 1995 por Petersen y colaboradores de la Clínica Mayo de Rochester (Estados Unidos) (tabla III).

En un estudio longitudinal de 18, 36 y 54 meses realizado con sujetos que cumplían criterios MCI, la proporción de personas que desarrollaron enfermedad de Alzheimer fue 24, 46 y 55% respectivamente. Estos datos contrastan una vez más con estudios longitudinales en AAMI donde ésta parece ser, en general una categoría no progresiva hacia la demencia (30). Las variables que predicen un diagnóstico de enfermedad de Alzheimer en el grupo MCI fueron una puntuación baja en memoria y la posesión del alelo (4 del gen de la Apo E. En un estudio reciente de 35 sujetos con MCI que desarrollaron posteriormente demencia se encontró que el alelo (4 estaba asociado con menor capacidad de retención de memoria declarativa a largo plazo. Los datos neuropatológicos también parecen indicar que MCI es un estadio muy próximo a la demencia, en un trabajo efectuado con 10 sujetos con criterios similares a MCI (GDS: 0.5) se encontró que todos ellos cumplían los criterios histopatológicos para un diagnóstico de enfermedad de Alzheimer.

Sin embargo, la entidad MCI tampoco representa irrevocablemente un paso hacia la demencia. Existe, en los estudios longitudinales de esta entidad una gran proporción de individuos que no desarrollan demencia y datos neuropatológicos de sujetos MCI que no cumplen los criterios para la enfermedad de Alzheimer. Estos resultados sugieren que en determinados sujetos las alteraciones cognitivas permanecen relativamente estáticas con el paso del tiempo.

La exploración neuropsicológica a realizar es otro de los puntos que necesita unificación entre grupos y entre países. Como hemos citado anteriormente, la utilización de unas u otras pruebas de memoria hará que obtengamos unas cifras de frecuencia muy dispares. En la tabla IV se expone la batería neuropsicológica actualmente usada en la Clínica Mayo y en la tabla V se sintetizan los factores identificados a partir del análisis de resultados de la exploración neuropsicológica llevada a cabo por la misma clínica usando los tests WAIS, WMS y RAVLT.

En la exploración utilizada por la Clínica Mayo y tal como se desprende del análisis factorial existen diversos subtest que exploran la misma función. Probablemente esta exploración se podría reducir. Por otro lado, no se proponen test para explorar las funciones frontales tales como el test de Stroop o los Trail-Making, test que pueden ser sensibles a la presencia de leucoaraiosis. Las funciones frontales se valoran exhasutivamente en el protocolo para AAMI usado por el grupo finlandés.

Dado que los actuales diagnósticos de AAMI o MCI pueden implicar distintas pautas terapéuticas es imprescindible adaptar y estandarizar un mínimo de tests sensibles al deterioro cognitivo de la tercera edad, en especial test de memoria, velocidad de procesamiento frontal y funciones frontales.

OTRAS CLASIFICACIONES

Los criterios para la entidad declive cognitivo asociado a la edad (Aging-associated cognitive decline, AACD) fueron propuestos en 1994 por la Asociación Internacional de Psicogeriatría (AIP) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS). A diferencia de la entidad AAMI y la posterior modificación de los criterios MCI, los sujetos con diagnóstico AACD pueden presentar quejas subjetivas y déficits objetivos en memoria y aprendizaje, atención y concentración, razonamiento abstracto, lenguaje o funciones visoespaciales. Del mismo modo que en AAMI se excluyen de este diagnóstico sujetos con cualquier condición médica que pueda causar deterioro cognitivo y de acuerdo con MCI la ejecución en las pruebas neuropsicológicas se establece en función de los baremos poblacionales correspondientes al grupo de edad del sujeto y no existen restricciones de edad para efectuar el diagnóstico.

El trastorno cognoscitivo leve, (MCD, de Mild Cognitive Disorder) es una entidad propuesta experimentalmente en la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-10). Sus criterios contemplan el hecho que deterioro cognitivo se dé precediendo, acompañando o sucediendo trastornos cerebrales o somáticos establecidos. Esta clasificación no incluye ningún rango de edad y por tanto no fue definido específicamente para el envejecimiento. No obstante, en 1995 Christensen y colaboradores realizaron un estudio con 897 sujetos con edades superiores a los 70 años para determinar su validez en esta población. Tras la aplicación de los criterios MCD, se observó que sólo 36 sujetos (4%) cumplieron los 4 criterios principales (alteración física, alteración cognitiva, alteración cognitiva verificada mediante pruebas objetivas, ausencia de otro diagnóstico incompatible). En este trabajo, las correlaciones entre los criterios eran muy débiles o no existentes y los sujetos con MCD diferían respecto a los controles más en función de variables como neuroticismo, ansiedad, depresión o estado físico que en cuanto a su funcionamiento cognitivo. Estos resultados han llevado a los autores a cuestionar la validez de MCD como síndrome para describir la alteración cognitiva asociada al envejecimiento. En un segundo estudio de seguimiento a 3.6 años sobre los mismos casos MCD efectuado por el mismo grupo56 los autores concluyen que MCD tampoco parece predecir adecuadamente los sujetos que van a desarrollar demencia sino que los sujetos con este diagnóstico se distinguen más en función de variables como neuroticismo, ansiedad y depresión comentadas anteriormente.

El deterioro cognoscitivo relacionado con la edad (ARCD, de Age-Related Cognitive Decline), es una categoría presente en la IV versión del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales DSM-IV57. Recientemente se han aportado datos que avalan la entidad clínica de esta categoría. Celsis et al. midieron el flujo sanguíneo cerebral regional mediante SPECT en las regiones temporo-parietales en 24 sujetos con ARCD y compararon los resultados con las mismas medidas en un grupo control y un grupo con probable enfermedad de Alzheimer. Los resultados indicaron una hipoperfusión en comparación con el grupo control pero una hiperperfusión respecto al grupo de Alzheimer. Estos mismos resultados se obtuvieron en las pruebas de memoria, en donde el grupo ARCD también mostró valores intermedios. Finalmente y tras un seguimiento de 18 pacientes de 1 a 3 años, 5 sujetos del grupo ARCD cumplieron criterios diagnósticos para probable EA.

En 1995 un grupo de estudio canadiense sobre la prevalencia de demencia sugirió unos criterios para identificar sujetos con el perfil correspondiente a lo que ellos bautizaron como CIND (Cognitively Impaired, Not Demented). En su trabajo inicial, Elby et al. presentaron los resultados referentes a una muestra cercana a los 3.000 sujetos en donde habían identificado un 29.5% de individuos definidos como CIND. Este grupo se caracterizaba por presentar un nivel intermedio entre los pacientes con demencia y los sujetos sin alteración cognitiva respecto a las variables edad, función intelectual y capacidad funcional.

Uno de los objetivos de esta investigación consistía en comparar los criterios de su entidad con otras anteriormente establecidas y lo hicieron aplicando a posteriori los criterios de inclusión y exclusión para las categorías del DSM, ICD, AAMI y AACD en su subgrupo de CIND. Los datos demostraron que estas entidades eran según los autores demasiado restrictivas; tan sólo un 1.2% de los identificados como CIND cumplían criterios AAMI, el caso con mayor concordancia se consiguió en la categoría, MCD de ICD-10 en donde la proporción sólo se redujo hasta el 15.2%. Elby y colaboradores argumentaron que los criterios establecidos hasta el momento (ej. AAMI, AACD) pueden ser válidos para definir y estudiar un subgrupo de sujetos con problemas «puros» de memoria, pero no parecen describir una población de sujetos con problemas cognitivos sin demencia, para ello sugirieron criterios «más abiertos», parecidos a los MCD.

En conclusión, en la actualidad existen demasiados criterios diagnósticos y una total falta de concordancia en las pruebas neuropsicológicas utilizadas para el diagnóstico de las personas de edad avanzada con pérdidas cognitivas. No obstante, las clasificaciones AAMI y MCI parecen las que más terreno han alcanzado y las que tienen una mayor consistencia neuropsicológica, aunque probablemente están definiendo dos subgrupos distintos: AAMI una forma de envejecer normal y MCI fases iniciales de demencia. En un futuro próximo para el diagnóstico particular de las personas con pérdida cognitiva habrá que añadir criterios de neuro-imagen y muy probablemente genéticos.

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