| Informaciones Psiquiátricas - Segundo trimestre 2000. Número 160 Capítulo 5 Discusión global A la hora de la discusión global de los resultados seguiremos la misma estructura de tres secciones que en los capítulos anteriores. DETERIORO COGNITIVO Y DEPRESIÓN El papel confusor de las limitaciónes funcionales Los resultados de los dos artículos basados en la fase I del estudio de Gospel Oak han de ser interpretados dentro de las limitaciones inherentes a los trabajos de tipo transversal o de corte. Dichos estudios tienen como principal limitación su alto grado de exposición a sesgos y su incapacidad para detectar la dirección de la causalidad. No obstante, el rigor metodológico de estos trabajos nos permitió generar y replicar algunas hipótesis referentes a la asociación transversal entre depresión y deterioro cognitivo. Entre estas hipótesis está la confirmación independiente por parte de nuestro estudio de que, al menos visto desde el punto de vista transversal, las variables de limitación funcional (deficiencia, discapacidad y minusvalía) confundían la asociación entre deterioro cognitivo y depresión tal y como habían sugerido en un estudio previo Fuhrer et al. (1992). El deterioro cognitivo como posible «vía etiopatogénica» Dentro de las mismas limitaciones intrínsecas al diseño transversal, confirmamos nuestro postulado «a priori» de que la presencia de deterioro cognitivo modificaba el efecto de las asociaciones entre factores de estrés social (DAS y «life events») y depresión (Cervilla y Prince, 1997). Este hallazgo daba apoyo a las teorías emitidas por Van Ojen (1995) de que la depresión en el anciano puede tener al menos dos vías etiopatogénicas diferentes: Una «orgánica», clínicamente visible como deterioro cognitivo; y otra, por estrés social mediado por falta de un apoyo social adecuado y/o por la ocurrencia de acontecimientos vitales graves. En cuanto a la primera vía etiopatogénica, la mediada por deterioro cognitivo, existe evidencia reciente de que procesos cardiovasculares (Blanchard et al., 1996) o cerebrovasculares (Krishman et al., 1988; Alexopoulos et al., 1997) pueden conducir a un tipo de depresión en el anciano con menor exposición a desencadenantes psico-sociales y con características clínicas específicas (imágenes de leukoaraiosis en resonancia magnética cerebral, menor respuesta a fármacos y asociación a deterioro cognitivo). Por lo que refiere a la asociación entre depresión y estrés social del tipo descrito, existen estudios clásicos que la demostraron sobradamente tanto en población general como (Brown y Harris, 1978) como en el anciano (Prince et al., 1997). La depresión como predictor a largo plazo Aunque el estudio del MRC sobre depresión y deterioro cognitivo, con un diseño longitudinal a largo plazo, está exento de algunas de las dificultades mencionadas como típicas de los estudios transversales, también tiene limitaciones derivadas del largo período de seguimiento en una población anciana con el consiguiente sesgo de supervivencia. De hecho la presencia del «factor de riesgo» en estudio, la depresión al inicio, determinó una mayor predisposición al fallecimiento o a haberse mudado de área antes de la fase II. La respuesta, un 58.6% de los supervivientes, es relativamente baja y es reflejo de la fragilidad de los componentes de la muestra, por su avanzada edad y por el oprobio de mediciones repetidas y tediosas para el individuo, y de las dificultades técnicas de un estudio con un área de captación tan amplia como es toda la isla de Gran Bretaña. La principal ventaja del estudio es la completa valoración prospectiva de depresión, deterioro cognitivo y otras variables de interés, facilitando el análisis de dirección de causalidad dada la bien establecida secuencia temporal entre las variables independientes (depresión y otras) y la dependiente (deterioro cognitivo) (Weich, 1999). Otra ventaja es el inusual largo período de seguimiento entre la presencia de depresión clínica y la aparición de deterioro cognitivo, lo cual nos da la oportunidad de debatir la eterna pregunta de si la depresión es un factor de riesgo o una manifestación precoz del deterioro cognitivo. Se encontró una asociación univariada entre depresión y deterioro cognitivo en fase II que, no obstante, era casi totalmente dependiente de la función cognitiva en fase I. Nuestro estudio postula que este hallazgo puede explicarse por la presencia de múltiples asociaciones transversales entre depresión del anciano y deterioro cognitivo debidas a un factor común (colinearidad) entre ambos trastornos, tal y como se ha venido sugiriendo por algunos autores (Lobo et al., 1995; Kay et al., 1985). El citado factor común podría
ser de naturaleza biológica dados los hallazgos tales como la presencia
de lesiones de la sustancia blanca cerebral periventricular (leukoaraiosis)
en deprimidos de edad avanzada (O’Brien et al., 1996; Krishnan et
al., 1997; Alexopoulos et al., 1997), áreas de neurodegeneración
comunes a nivel del locus coeruleus y la sustancia negra (Zubenko y Moosy,
1988), neurotoxicidad mediada por excesos de cortisol en los depresivos
(Sapolsky et al., 1986) o factores genéticos comunes aún
por determinar. El factor común podría no ser biológico
sino clínico, manifiesto en la forma de psicopatología compartida
o indistinguible (Dufouil et al., 1996) o como limitaciones de la capacidad
funcional (Fuhrer et al., 1992; Cervilla et al., 1997). DETERIORO COGNITIVO Y FACTORES GENÉTICOS El gen del CYP2D6 La falta de asociación entre variabilidad polimórfica en el locus de la debrisoquina hidroxilasa (CYP2D6) había sido asociada a otros procesos degenerativos como la enfermedad de Parkinson (EP) o la demencia por cuerpos de Lewy (DCL) (Smith et al., 1992; Saitoh et al., 1995). Hasta fechas previas a la realización de nuestro estudio (Cervilla et al., 1999), no existía consenso en cuanto a si la DCL constituía una entidad nosológica per se o si era meramente un subtipo de EA, ya que clínicamente podían ser parecidas e histopatológicamente se había descrito la presencia de cuerpos de Lewy, la marca característica de la EP y de la DCL, en la EA. Dos estudios previos al nuestro acababan de demostrar que, desde el punto de vista molecular, la DCL y la EA eran entidades diferentes, ya que se habían descrito casos de DCL exentos de un marcador molecular de la EA: hiperfosforilación de la proteína TAU (Hansen y Galasko, 1992; Strong et al., 1995). Nosotros no encontramos ninguna asociación entre el gen del CYP2D6 y la presencia de EA y observamos como dicho gen no modificaba el efecto de la APOE en el aumento de riesgo para EA. Tras estos hallazgos, postulamos que nuestros resultados sugerían que, al menos en este locus, la EP y la DCL eran entidades genéticamente distintas de la EA. El gen de la APOE Nuestros resultados (Prince, Lovestone, Cervilla et al., 2000), indican que los individuos con alelos APOE e2 tienen menor riesgo que los poseedores de alelos e3 y, estos últimos, menos riesgo de demencia y EA que los individuos con algún alelo e4, el cual confiere el mayor riesgo. Lo novedoso de este hallazgo, ya ampliamente informado con anterioridad, estriba en tres aspectos:
De hecho cuando el caso es definido de forma más amplia que la demencia, como deterioro cognitivo, la asociación sigue en la misma dirección pero de forma más debil, dependiente de otras variables como la historia familiar de demencia (Cervilla et al., 2000a), lo cual confirma informes previos (Kurz et al., 1996; Plassman et al., 1996). Por tanto, el hallazgo principal de nuestro estudio sobre la asociación entre APOE y EA, demencia o deterioro cognitivo, consiste en que dicha asociación es independiente de factores vasculares como la dislipidemia o la aterogénesis, lo cual contradice hallazgos previos que indicaban una asociación entre ApoE y dichos factores vasculares, (Hofman et al., 1997). Nuestro resultado puede ser explicado por la naturaleza de hipertensos de nuestros participantes o por mortalidad selectiva, durante el seguimiento, de aquellos con las mencionadas alteraciones vasculares, la cual puede estar asociada a APOE e4. Se ha de tener en cuenta que en nuestro estudio también encon-tramos una asociación entre APOE e4 y colesterol, por lo que el hallazgo de la asociación entre APOE e4 y demencia independientemente del colesterol, puede también deberse a la sabida inversión en la asociación entre colesterol y riesgo de mortalidad en los ancianos muy mayores (Weberling Rijnsburger et al., 1997). Alternativamente, nuestro hallazgo podría deberse simplemente al efecto directo de la APOE sobre el metabolismo del colesterol (Sing et al., 1985). Historia familiar de demencia como factor de riesgo Encontramos una fuerte asociación entre mayor carga de historia familiar de demencia, pero no de historia familiar de ACV ni de enfermedad cardíaca, y la aparición a largo plazo de deterioro cognitivo (Cervilla et al., 2000a). Este hallazgo, esperable al incluir el deterioro cognitivo casos de demencia, tiene su mayor interés, no en la replicación de un consabido papel como factor de riesgo de la historia familiar (Hofman et al., 1991; Launer et al., 1999), sino en el hecho de que es independiente del efecto de la APOE, y en que se mantiene presente cuando se excluyen los casos de demencia del grupo de deterioro cognitivo en estudio. Nosotros interpretamos este hallazgo como un apoyo a la teoría del «continuum» de Brayne y Calloway (1989), que adopta un entendimiento dimensional del deterioro cognitivo frente a la tradicional división en categorías (demencia vs. no demencia). Igualmente, estos resultados nos sugieren un modelo multi-factorial y poligénico en la etipatogenia del deterioro cognitivo, en la que la suma de efectos menores de múltiples genes ejercen su influencia en la propensión de cada individuo al deterioro cognitivo a lo largo de un continuum que oscila entre lo «normal» y lo «patológico» conforme se va entrando en la edad avanzada. DETERIORO COGNITIVO Y FACTORES VASCULARES Y/O AMBIENTALES Deterioro cognitivo y factores vasculares Este aspecto se estudia en detalle con la muestra del MRC (Cervilla et al., 2000a). Entre los hallazgos negativos de falta de asociación entre factores vasculares y deterioro cognitivo, destacamos:
El principal hallazgo de este estudio, dada su potencial utilización como medida preventiva, es el de una asociación protectora entre declive de la presión arterial sistólica a lo largo del período de tratamiento del estudio y la ulterior aparición de deterioro cognitivo. Este resultado tiene fundamento al ahondar en las sugerencias realizadas por dos estudios previos, los estudios de Honolulu y Framingham, en los que se vió que la presencia de hipertensión arterial durante las fases intermedias de la vida predispone a deterioro cognitivo (Elias et al., 1993; Launer et al., 1995). La predisposición en el estudio de Framingham era mayor en aquellos que no fueron tratados (Farmer et al., 1990). Nuestros resultados confirman, pues, la noción de que el tratamiento de la hipertensión puede ser un método modestamente eficaz en la prevención del deterioro cognitivo (Stewart, 1999). Los efectos del consumo de alcohol Las recientes sugerencias de que el consumo moderado de alcohol puede minimizar el riesgo del deterioro cognitivo (Launer et al., 1996; Duffoil et al., 1997) se han visto confirmadas por nuestros dos estudios sobre el tema basados en muestras independientes (Cervilla et al., 2000a; Cervilla et al., 2000b). Aunque en el segundo de nuestros estudios sólo encontramos una tendencia no significativa hacia el citado papel protector, quizá debida al corto período de seguimiento del estudio de Gospel Oak, en el estudio del MRC encontramos una modesta pero independiente asociación significativa en la mencionada dirección protectora. La explicación a este hallazgo puede venir dada por el conocido efecto profiláctico del alcohol en cuanto a la aparición de enfermedad coronaria o cardiovascular, la cual es un factor de riesgo de deterioro cognitvo (Prince et al., 1995). De nuevo este hallazgo, pensamos, puede tener implicaciones profilácticas al sugerir un estilo de vida y una dieta potencialmente preventiva del deterioro cognitivo. Deterioro cognitivo y consumo de tabaco (cigarrillos) Los efectos de fumar cigarrillos en la aparición de deterioro cognitivo en general, y de EA en particular, han sido objeto de mucha controversia a lo largo de la década de los 90 debido a los informes procedentes de estudios de casos y controles (ver Graves et al., 1993) que sugerían un papel protector del tabaco. Con vistas a estudiar esta asociación, sin las dificultades propias de los estudios de casos y controles, investigamos el asunto tanto en la muestra del MRC como en la de Gospel Oak, ambas con un diseño longitudinal, más adecuado a la hora de confirmar o refutar hipótesis. Al igual que se ha descrito con el alcohol, los dos estudios, con muestras independientes, arrojan resultados similares en el sentido de que el consumo de cigarrillos no sólo no protege contra el deterioro cognitivo, sino que puede ser un factor de riesgo (Cervilla et al., 2000b). Este hallazgo es estadísticamente significativo en la muestra de Gospel Oak, mientras que en la muestra del MRC (formada por hiperensos voluntarios) la tendencia encontrada puede estar atenuada por mortalidad diferencial entre los fumadores. En todo caso, parece claro que fumar no protege contra los trastornos cognitivos tal y como sugieren estudios anteriores (Riggs, 1993; Launer et al., 1996). De nuevo, los mecanismos por los que el tabaco aumenta el riesgo de deterioro cognitivo pueden estar mediados por su tendencia a inducir patología cerebrovascular (Prince et al., 1994). Deterioro cognitivo y déficits de apoyo social Como se ha comentado en el capítulo 4, nuestro análisis sobre los déficits de apoyo social como factor de riesgo de deterioro cognitivo, basados en la fase I del estudio de Gospel Oak, sugieren que el informe previo sobre un aumento de riesgo de demencia entre individuos con DAS (Smits et al., 1995; Orrell y Bebbington, 1995), podía deberse a un sesgo generado por el diseño de dichos estudios. Nuestro estudio demostró que la asociación era espúrea y que tenía como principal factor confusor a la presencia de limitaciones funcionales como la discapacidad o la minusvalía. IQ premórbido, clase social y escolaridad Aunque en nuestro estudio del MRC la escolaridad mayor estaba inversamente asociada al deterioro cognitivo, la clase social elevada (una medida «by proxy» del nivel educativo) predecía mejor la aparición de dicho deterioro. Aún así, el mejor predictor de deterioro cognitivo relacionado con los de este apartado, y el único que contribuyó de forma independiente al modelo explicativo final del estudio, fue el IQ premórbido medido con NART. En todo caso, estos resultados fueron interpretados por nuestro grupo como una confirmación longitudinal de la teoría de «reserva cerebral» de Schmand et al. (1997). En este capítulo revisaremos,
de modo sucinto, la relación entre deterioro cognitivo y los principales
factores a los que se asocia. La estructura del capítulo refleja
paralelamente aquella del capítulo 4, en la que presentamos resultados
de varios estudios del autor, al contemplar la asociación del deterioro
cognitivo con depresión, con factores de riesgo genéticos,
cardiovasculares y ambientales.
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