Informaciones Psiquiátricas - Segundo trimestre 2000. Número 160

Capítulo 4

Resumen de los resultados

En este capítulo se resumen resultados de los trabajos originales sobre la epidemiología del deterioro cognitivo. El capítulo consta de los mismos tres apartados que aparecen en todas las secciones de esta monografía (deterioro cognitivo y: a) depresión; b) factores genéticos; y, c) factores vasculares y ambientales).

DETERIORO COGNITIVO Y DEPRESIÓN

Estudio de Gospel Oak

En un primer artículo, presentamos los resultados del análisis transversal de la relación entre deterioro cognitivo y depresión (Cervilla et al., 1997). Tal y como vimos en el capítulo 2 se trata de la fase inicial del estudio en el barrio londinense de Gospel Oak, en el que se entrevistó a un total de 654 individuos mayores de 65 años que constituían el 74% de la población total censada, por el método de «door-knocking» en dicha barriada. La presencia de depresión se detectó en pacientes que puntuaban 6 ó más puntos en la subescala DPDS del paquete diagnóstico Short-CARE y se consideró como deterioro cognitivo a todos aquellos indi-viduos que puntuaron 4 o más puntos en la subescala DMDS del mismo instrumento diagnóstico. La validez de este punto de corte, prácticamente coincidente con el cuartil de individuos con peor función cognitiva, viene descrita en el citado artículo donde puede observarse que los sujetos con deterioro cognitivo difieren significativamente del resto por su mayor coincidencia con tasas elevadas de limitación funcional (medida detalladamente en la forma de deficiencia, discapacidad y minusvalía). Este estudio encontró una asociación cruda entre depresión y deterioro cognitivo altamente significativa con una odds ratio (OR) de 3.3 y unos intervalos de confianza al 95% (IC 95%) que oscilaban entre 2.1 y 5.1 (p , 0.001). La tabla 4.1 muestra, no obstante, como dicha asociación cruda era espúrea desvaneciéndose hacia valores no significativos tras tener en cuenta a factores confusores como la limitación funcional. En general, la asociación cruda era más fuerte entre los varones en los que no se observó una atenuación de la relación hasta niveles no significativos, siendo la confusión de la asociación global, por tanto, debida al efecto de la limitación funcional entre las mujeres (tabla 4.2).

Más tarde publicamos un análisis más detallado de estos datos, incluyendo una estimación adicional del deterioro cognitivo mediante el uso, junto con la DMDS, de la escala OBS de Short CARE. También se recogió la presencia durante el año previo, tanto de «life events» con componente de amenaza para el sujeto, como de déficits de apoyo social (Cervilla y Prince, 1997). La prevalencia de depresión en este estudio fue del 17% y la de deterioro cognitivo del 23.9%. Encontramos que a niveles mayores de deterioro cognitivo, tanto con DMDS como OBS, mayor era la asociación con depresión «pervasiva» medida por Short-CARE. Así, por cada punto que aumentaba la escala DMDS, existía un incremento del 15% (OR 5 1.1498; IC 95% 5 5 1.08-1.21; p , 0.001) en el riesgo de depresión y por cada punto más en la OBS el exceso de riesgo se cifraba en un 18% (OR 5 1.18; IC 95% 5 1.08-1.28; p , 0.001).

En un trabajo previo (Prince et al., 1997a), se había informado de que la depresión estaba asociada independientemente a la presencia de dos o más déficits de apoyo social (DAS) y al hecho de haber sufrido algún «live event» durante el año previo al estudio. En nuestro estudio (Cervilla y Prince, 1997), pudimos constatar que la asociación entre estos factores de estrés social y depresión era considerablemente más débil entre aquellos sujetos con deterioro cognitivo (tanto desde el punto de vista categórico —tabla 4.3—, como dimensional —tabla 4.4—).

En el informe longitudinal del estudio (Cervilla et al., 2000b) describimos, de pasada, la asociación prospectiva entre depresión y deterioro cognitivo incidente un año más tarde. Dicha asociación, basada en el corto seguimiento de un año del estudio de Gospel Oak, resultó ser no significativa (p 5 0.65). Véase en la figura 4.1 un resumen del seguimiento de esta cohorte.

El estudio del MRC

Uno de los aspectos más relevantes de la fase II del estudio del MRC era la de investigar la relación, tras un seguimiento inusualmente prolongado, entre depresión y deterioro cognitivo valorado de 9 a 12 años más tarde. La novedad del estudio venía dada por la carencia existente de estudios epidemiológicos que explorasen la relación longitudinal a tan largo plazo entre ambos trastornos. En este estudio (Cervilla et al., 2000c), describimos dicha relación a largo plazo entre depresión sindrómica (Self-CARE igual o mayor a 6 puntos) y deterioro cognitivo medido en fase I con una batería de instrumentos y en fase II con el MMSE (Ver capítulo 2 para una descripción de las escalas). De una cohorte inicial de 1.083 individuos, pudimos re-entrevistar a 387 (35.6%) que constituían el 59% de los que habían sobrevivido a tan largo período de seguimiento y el 71% de los que estaban aún disponibles bajo el cuidado de las mismas áreas de salud que cuando se inició el estudio. 112 (10.3%) se habían cambiado de área de salud y, por tanto, no estaban alcanzables en la fase II del estudio; 431 (39.8%) individuos habían fallecido a lo largo del período de seguimiento; y, 158 (14.6%) rechazaron participar en esta fase. La Figura 4.2 resume el seguimiento de esta cohorte.

En total, 374 participantes habían respondido de una manera válida al cuestionario Self-CARE en la fase I de modo que sus datos se pudieron incluir en este análisis. De ellos, 47 (un 11.2%) fueron diagnosticados de depresión con Self-CARE-D. En un análisis univariante inicial, encontramos que la presencia de depresión en la fase I estaba significativamente asociada a estatus de fumador, edad creciente y peor funcionamiento cognitivo al inicio del estudio, aunque no a inteligencia premórbida más baja o a niveles educativos más bajos. También observamos una tendencia a una asociación de depresión con participantes del sexo femenino (p 5 0.055) y con peor funcionamiento cognitivo en la fase II (p 5 0.051). Sin embargo, esta última asociación no se mantuvo en dicho nivel de significancia estadística tras ajustar, en un análisis multivariante, la asociación entre la variable independiente (depresión) y la variable dependiente (función cognitiva en fase II) por los siguientes factores confusores: función cognitiva en fase I (el cual explicaba por sí sólo el 22% de la varianza), inteligencia premórbida medida con el NART, nivel educacional, estatus de fumador, edad y sexo. Finalmente, en un segundo modelo de regresión múltiple, exploramos el papel del sexo como modificador del efecto de depresión sobre la función cognitiva en la fase II tras lo cual observamos que la depresión emergía como un factor predictor de deterioro cognitivo en hombres pero no en mujeres (Fig 4.3). Más tarde, en un acto de depuración metodológica para cerciorarnos de la validez de nuestros resultados, re-analizamos la muestra tras excluir a todos los casos de demencia y, de nuevo, incluyendo como depresivos sólo a los 25 sujetos que estaban deprimidos en fase I y también un mes más tarde, obteniendo en ambos re-análisis resultados similares a los descritos para la muestra completa.

DETERIORO COGNITIVO Y FACTORES GENÉTICOS

CYP2D6 y APOE e4 en enfermedad de Alzheimer

En el trabajo con la muestra del Camberwell Dementia Case Register (CDCR) comparamos las frecuencias de las variantes polimórficas del gen de la debrisoquina hidroxilasa (CYP2D6) en pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) y controles. En este estudio también exploramos las hipótesis, desarrolladas a priori, de que dicha variabilidad podría estar asociada a la presencia de sintomatología extrapiramidal (al ser este gen un factor de riesgo de la enfermedad de Parkinson) o que podría actuar como modificador del efecto de la APOE en cuanto al riesgo de EA (Cervilla et al., 1999).

Las frecuencias alélicas de los polimorfismos CYP2D6A y CYP2D6B no eran diferentes entre los casos de EA y los controles de este estudio, sin que se encontrara ninguna diferencia significativa en la prevalencia de metabolizadores lentos (ML) entre casos de EA o demencia y controles (p 5 0.37). No se encontraron diferencias significativas en cuanto a las frecuencias del fenotipo ML y la edad de inicio de la enfermedad, el grado de declive cognitivo en el MMSE a lo largo de la vinculación del caso al CDCR, la limitación funcional medida con las escala Blessed o la incidencia de signos extrapiramidales medidos con la escala Webster. Finalmente, estudiamos por regresión logística la interacción entre CYP2D6 y APOE en EA. Mientras el número de casos de EA y controles era prácticamente igual en sujetos normales con fenotipo de ML y metabolizadores rápidos (MR) que no tenían alelos APOE e4, la proporción de casos de EA claramente superaba a la de controles entre los sujetos con uno o dos alelos APOE e4. Aunque estos hallazgos sugieren un cierto grado de modificación del efecto de la APOE e4 en EA por la presencia del fenotipo ML, dicha interacción no alcanzó niveles tradicionales de significación estadística (x2 5 0.476; p 5 0.10).

APOE e4, demencia y factores vasculares

En el primer trabajo publicado sobre aspectos genéticos en la fase II del estudio del MRC (Prince, Lovestone, Cervilla et al., 2000) investigamos la naturaleza de la asociación entre la APOE e4 y demencia y/o EA, con especial atención a la inicialmente postulada mediación en la misma por parte de factores cardiovasculares.

Recogimos material sanguíneo en 370 de los pacientes entrevistados en la fase II del estudio del MRC que fue usado para medir los niveles séricos de fibrinógeno y para determinar el genotipo APOE mediante el método de la PCR. Así mismo, en la fase I del estudio (de 9 a 12 años antes) se habían obtenido registros basales de niveles de colesterol, historia de fumador, presión arterial, índice de masa corporal y presencia de arritmias o isquemia medidas con ECG repetidos. 24 de los participantes en esta fase (6.5%) fueron diagnosticados, por un panel de expertos independientes, como casos probables o posibles de EA, 5 participantes (1.4%) presentaban demencia vascular, 1 sujeto (0.3%) tenía demencia mixta, 4 (0.8%) demencia no especificada y 7 (1.9%) fueron diagnosticados como casos «borderline» de demencia. Ello daba una prevalencia total de demencia en esta muestra del 9% (34 casos) ó un 10.9% (41 casos) si se incluían los casos «borderline». Estos resultados de prevalencia comparaban bien con las expectativas de prevalencia que teníamos a priori basadas en la aplicación de las tasas específicas por edad sugeridas por el consorcio EURODEM, según las cuales deberíamos esperar un total de 36.5 casos de demencia (Hofman et al., 1990).

Las frecuencias de los polimorfismos APOE están resumidas en la tabla 4.5 donde se observan también los resultados de un test estadístico, el de la x2 de Mantel Haenszel, diseñado para detectar la presencia de una tendencia a la linearidad en las asociaciones. Se encontraron asociaciones lineales en todos los grupos diagnósticos. El riesgo de tener demencia fue menor en los sujetos con genotipos e2/2 ó e2/3, intermedio entre aquellos con genotipos e3/3, y mayor en los sujetos con uno o dos alelos APOE e4. La fuerza de la asociación era mayor a me-dida que los criterios diagnósticos usa-dos cambiaban desde una definición más amplia (demencia según DSM-IV) hasta una más estricta (EA probable según la NINCDS) (ver figura 4.4).

El siguiente paso analítico fue el de explorar las asociaciones entre APOE y demencia a fin de ver el papel de mediación (como posibles confusores o interactores) de los factores vasculares. Mediante el método de la regresión logística, se ajustaron dichas asociaciones incluyendo, en un modelo multivariante inicial, la edad, la puntuación en el NART (IQ premórbido) y los niveles séricos de colesterol. Dichos ajustes no alteraban sustancialmente la fuerza de las asociaciones, medidas en forma de OR con IC 95%, entre APOE y demencia o/y EA (Ver tabla 4.5). Sin embargo, para cada definición de caso, las asociaciones se fortalecían ligeramente tras ajustarlas progresivamente para la presencia de otros factores de riesgo de enfermedad vascular o para enfermedad vascular establecida por los registros de ECG. Las figuras 4.5 y 4.6 ilustran la linearidad del fortalecimiento descrito en la asociación entre APOE y demencia o EA.

DETERIORO COGNITIVO Y FACTORES VASCULARES Y AMBIENTALES

Hallazgos del estudio del MRC

En el segundo de los artículos sobre la fase II de este estudio (Cervilla et al., 2000a) se estudian los determinantes a largo plazo de declive cognitivo. La figura 4.2, describe la respuesta del seguimiento a la cohorte participante en el estudio.

Se procedió a un análisis univariante de las asociaciones entre deterioro cognitivo (valorado con el MMSE en fase II y ajustado por los resultados en la batería cognitiva de la la fase I) con las múltiples variables independientes que se habían medido tanto prospectivamente en fase I como retrospectivamente en fase II. En resumen, el declive cognitivo se asociaba a edad avanzada, menor declive en presión arterial sistólica durante la fase clínica del ensayo, una mayor carga de historia familiar de demencia, abstinencia del tabaco, abstinencia del alcohol antes de los 60 años y durante los 3 meses previos a la fase II, clase social baja, menor nivel educacional y peor IQ premórbido. También se encontró una asociación lineal con APOE, observándose que aquellos individuos con alelos e2 experimentaban menor declive cognitivo durante el seguimiento de 9 a 12 años que los que estaban en posesión de alelos e3, y éstos últimos declinaban menos que los que tenían alelos e4.

Se encontró una asociación univariante muy cercana a lo estadísticamente significativo entre deterioro cognitivo y arritmia registrada en el ECG ó mayor carga familiar de enfermedad cardíaca. No encontramos asociaciones univariantes entre deterioro cognitivo e isquemia en el ECG, índice de masa corporal, fibrinógeno o colesterol séricos, presión arterial diastólica, consumo de anti-inflamatorios no esteroideos, historia familiar de ictus cerebral, residencia rural, dieta vegetariana o sexo. Comparamos los efectos independientes entre sí de la clase social, el nivel de escolaridad y el IQ premórbido medido con el NART, y encontramos que sólo este último predice la aparición de deterioro cognitivo independientemente de los otros. El nivel de escolaridad no estaba asociado independientemente al deterioro cognitivo y la clase social sólo lo estaba en ausencia del IQ premórbido del modelo (figura 4.7).

El modelo mejor explicativo de aparición de declive cogntivo de la muestra, a lo largo del citado período de seguimiento, alcanzó a predecir un 29% de la varianza y está resumido en la tabla 4.6. Los factores predictores de deterioro cognitivo asociados a éste de un modo independiente en esta muestra son: Depresión (ver Cervilla et al., 2000c), historia familiar de demencia, edad avanzada, abstinencia del alcohol antes de la edad de 60 años y menor declive en presión arterial sistólica durante la fase de ensayo. Los resultados no variaron tras excluir los casos de demencia del análisis.

Hallazgos del estudio de Gospel Oak

En un modesto primer informe (Cervilla y Prince, 1996) sobre un análisis preliminar de la fase I del estudio de Gospel Oak, exploramos la naturaleza de la asociación entre déficits de apoyo social (DAS) y deterioro cognitivo. Varios estudios habían informado de que dichos déficits se asociaban a un mayor riesgo de demencia y de deterioro cognitivo en base a hallazgos transversales (Smits et al., 1995; Orrel y Bebbington, 1995). Nosotros postulamos que dicha asociación podría deberse a un factor que se sabe está asociado tanto a los DAS como al deterioro cognitivo y que, por tanto, podría ser un factor confusor de la asociación.

Con dicha hipótesis analizamos los resultados de nuestro estudio transversal y encontramos que aquellos individuos con dos o más DAS tenían un mayor riesgo, no ajustado, de deterioro cognitivo (OR 5 1.9; IC 95% 5 1.3-2.9; p , 0.001). No obstante, dicha asociación dejó de ser significativa tras ajustarla, mediante el método de regresión logística, por la presencia de minusvalía medida con la London Handicap Scale (OR 5 0.8; IC 95% 5 0.5-1.5; p , 0.3). En cambio, la presencia de dos o más DAS resultó significativamente asociada a minusvalía y dicha asociación era independiente de los efectos del sexo, la edad o el deterioro cognitivo. Dichos resultados sugieren el hipotetizado papel confusor de la limitación funcional (minusvalía).

Finalmente, tras el seguimiento a un año de la muestra de Gospel Oak, analizamos el papel del consumo de tabaco y alcohol como determinantes de deterioro cognitivo incidente (tras excluir todos los casos con deterioro cognitivo detectados en la fase I con la escala OBS de Short-CARE, véase Cervilla et al., 2000b).

En la fase I del estudio de Gospel Oak, tal y como se ha mencinado con anterioridad, se lograron entrevistar a 654 residentes, un 74% del total de sujetos censados con edad mayor de 65 años (889). De entre los no entrevistados, 127 (14%) rechazaron participar, 54 (6%) no rechazaron abiertamente pero se mostraron evasivos tras tres visitas a su casa a diferentes horas del día y 51 (6%) habían fallecido en el período de tiempo transcurrido entre la elaboración del censo del estudio y el momento de la entrevista. Un año después, en la fase II, re-entrevistamos a un 69% de la cohorte de 654 participantes, es decir, un total de 451 individuos. Esta cifra representaba el 75% de todos los que no habían muerto a lo largo del año de seguimiento, un total de 56 (9%). 78 (un 12%) individuos rechazaron ser entrevistados de nuevo, 30 (5%) se habían mudado fuera del área de captación del estudio, 16 (2%) no pudieron ser encontrados y 22 (3%) no pudieron ser re-entrevistados.

La prevalencia en fase I de deterioro cogntivo medido con la escala OBS en esta muestra fue del 10.4% (68/654). 34 sujetos (un 7.5%) de los 451 que fueron seguidos habían sido diagnosticados de deterioro cognitivo en la fase I y fueron excluidos del análisis cuya variable dependiente era deterioro cognitivo incidente a lo largo del año de seguimiento. La incidencia acumulada a un año de deterioro cognitivo en esta muestra se cifró en un 5.7%, afectando a 24 de los 417 sujetos incluidos en el análisis.

En resumen, se halló una asociación casi significativa entre el estatus de fumador de cigarrillos y deterioro cognitivo incidente (p 5 0.055). Así, los fumadores actuales tenían un riesgo 2.3 veces mayor de estar en el grupo con deterioro cognitivo incidente que los que nunca habían fumado; en cambio los exfumadores no parecían tener riesgo adicional de deterioro cognitivo en este análisis inicial. Se encontró una tendencia no significativa indicando una menor incidencia de deterioro cognitivo en aquellos sujetos que bebían de forma moderada (entre 1 y 30 unidades por semana) en comparación con los no bebedores y los que bebían en exceso (ver figura 4.8 y tabla 4.7). También se hallaron asociaciones univariantes entre deterioro cognitivo y edad avanzada, limitaciones funcionales y clase social baja.

La tabla 4.7 muestra las asociaciones independientes entre el estatus de fumador y/o bebedor y la aparición de deterioro cognitivo incidente a lo largo de un año. Después de ajustar por edad, sexo, función cognitiva basal, presencia basal de depresión, clase social, educación, minusvalía y uso de alcohol antes (modelo 1) o después (modelo 2) de la edad de 65 años. En general, los fumadores tenían una probabilidad de entre 3.6 a 4.0 veces mayor de presentar deterioro cognitivo incidente en este estudio. Encontramos una leve tendencia hacia un papel protector contra deterioro cognitivo del alcohol en cantidades moderadas y no hallamos ninguna interacción por sexo, clase social o nivel educacional en el riesgo conferido por el alcohol o el tabaco en la aparición de deterioro cognitivo.

 

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