Informaciones Psiquiátricas - Segundo trimestre 2000. Número 160

Capítulo 3

Factores asociados al deterioro cognitivo

En este capítulo revisaremos, de modo sucinto, la relación entre deterioro cognitivo y los principales factores a los que se asocia. La estructura del capítulo refleja paralelamente aquella del capítulo 4, en la que presentamos resultados de varios estudios del autor, al contemplar la asociación del deterioro cognitivo con depresión, con factores de riesgo genéticos, cardiovasculares y ambientales.

DETERIORO COGNITIVO Y DEPRESIÓN

La depresión y la demencia son sin duda los dos trastornos neuropsiquiátricos de mayor prevalencia en el anciano. Aunque tienen cursos y pronósticos distintos, es bien conocido que la distinción clínica entre ambos trastornos resulta, frecuentemente, difícil dada su elevada comorbilidad. Dicha coexistencia se ha estudiado repetidamente con muy distintos resultados, tal y como han informado Duffy y Coffey (1995). En una revisión crítica de la literatura, estos autores observaron que la gran disparidad de criterios diagnósticos en la definición de depresión había conducido a informes de prevalencia en pacientes con demencia que oscilaban entre el 1 y el 86% según estudios. Por otra parte, entre pacientes con depresión es frecuente detectar signos de deterioro cognitivo que, a veces, conducen a un diagnóstico de pseudodemencia (Kiloh, 1961; Bulbena y Berrios, 1988).

Múltiples estudios epidemiológicos transversales han encontrado una asociación significativa entre deterioro cognitivo y síntomas depresivos (Kay et al., 1985; Fhurer et al., 1992) o depresión sindrómica (Lobo et al., 1995; Cervilla y Prince, 1997). En un meta-análisis basado en 6 estudios de casos y controles, Jorm et al. (1991) describieron una asociación entre enfermedad de Alzheimer (EA) y la presencia de historia personal de depresión al menos 10 años antes del inicio de la demencia. Sin embargo, los hallazgos no han sido siempre consistentes ya que se han producido informes negativos de no asociación (Gurland et al., 1983; Cummings et al., 1995; Speck et al., 1995). Tanto los estudios transversales como los de casos y controles tienen su mayor limitación en la potencial ocurrencia de sesgos (por ejemplo, de recuerdo o de selección) y en no ser útiles a la hora de determinar la dirección de la causalidad. Empero, su mayor cualidad es la de generar hipótesis que luego han de ser corroboradas o rechazadas por estudios con otro diseño (por ejemplo, de tipo longitudinal).

Algunas de las hipótesis más plausibles a la hora de explicar la asociación entre depresión y deterioro cognitivo es la de que tengan un origen neurodegenerativo común (Cervilla y Prince, 1997), una etiología cerebrovascular común (Alexopoulos et al., 1997), una alteración del cortisol sistémico presente en ambos trastornos (Sapolsky et al., 1986), que la depresión sea un síndrome prodrómico de demencia incipiente (Lobo et al., 1995) o que la asociación sea debida a limitaciones funcionales típicas de las dos patologías (Fuhrer et al., 1992; Cervilla et al., 1997).

Diversos estudios de cohorte, longitudinales, han investigado también la naturaleza de la asociación entre depresión y deterioro cognitivo. Aunque la capacidad de este tipo de estudios es superior que la de los citados en el párrafo anterior a la hora de determinar dirección de causalidad y minimizar sesgos de medición, los resultados de los estudios longitudinales en este campo no son del todo concluyentes. Ello se debe en gran parte a distintas metodologías en cuanto a selección muestral, criterios diagnósticos o duración del seguimiento. Así, en un estudio de revisión (Emery y Oxman, 1992) se describe que los trabajos recogidos en él informan de que entre un 3% y un 79% de pacientes con depresión son diagnosticados de demencia a lo largo de un período de seguimiento que varía entre 1 y 18 años según los estudios revisados.

Más recientemente, Devenand et al. (1996) encontraron que la presencia de sintomatología depresiva (que no depresión como síndrome clínico) aumentaba el riesgo de demencia y EA a lo largo de un período de seguimiento de dos años y medio. En cambio, otros tres estudios de cohorte con muestras grandes no han replicado dicho hallazgo (Duffoil et al., 1996; Buntix et al., 1996; Henderson et al., 1997). Es más, un estudio muy reciente realizado por Chen et al. (1999) describe que, tras un seguimiento de entre dos a cuatro años, la presencia inicial de síntomas depresivos no aumenta el riesgo ulterior a demencia o EA. Estos autores sí encontraron que el diagnóstico de demencia incrementaba los niveles posteriores de depresión, lo cual les llevó a concluir que la presencia de síntomas depresivos era más una consecuencia que una causa de demencia.

DETERIORO COGNITIVO Y FACTORES GENÉTICOS

Durante la última década se han multiplicado los estudios genéticos de asociación en busca de los determinantes genéticos de trastornos cognitivos, sobre todo en el caso de la Enfermedad de Alzheimer. En este campo, el hallazgo más consistente y replicado es el de que aquellos individuos en posesión de alelos e4 en el locus que codifica para la apolipoproteína E (APOE) presentan un riesgo mayor de desarrollar la EA y otras demencias que los que no tienen alelos e4 (Corder et al., 1993; Saunders et al., 1993; Prince et al., 2000). Aunque la etiología de la EA es muy probablemente multifactorial, la heredabilidad del trastorno es alta y la interacción entre factores genéticos como la APOE y ambientales como la enfermedad cardiovascular (Hoffman et al., 1997), el consumo de tabaco o alcohol (Carmelli et al., 1999) o el nivel educativo (Kalmijn et al., 1997) parecen determinantes en la etiopatogenia de aquélla y otras demencias.

Genética y Enfermedad de Alzheimer

Se conoce desde hace tiempo que la historia familiar de EA es un factor de riesgo para la enfermedad. En general, hasta un 50% de probandos tienen un familiar afectado y entre el 15 y el 30% tienen un familiar de primer grado con EA. Dentro del campo de la genética de la EA, se ha usado tradicionalmente la distincion entre EA de inicio precoz (EAIP) y la EA de inicio tardío (EAIT). La EAIP se ha encontrado asociada a mutaciones en diferentes loci del cromosoma 21, incluyendo el citado de la APP, por el grupo de St.George-Hyslop. Precisamente éste es el cromosoma en el que se presenta una alteración dentro del Síndrome de Down en el cual es frecuente la presentación de EAIP.

Asimismo, las expectativas de encontrar un locus asociado a EA en el cromosoma 21 se incrementaron al hallarse el gen de la proteína amiloide A4 en el cromosoma 21. No obstante, parece ahora claro que las mutaciones encontradas en el cromosma 21 explican sólo una pequeña proporción (menos del 5%) de EAIP. Un hallazgo reciente de mucha mayor importancia potencial es el encontrado por Sherington en 1995 que describió una asociación robusta entre formas mutantes del gen de la presenilina-1, situado en el brazo largo del cromosoma 14, y la EAIP. Más recientemente, se ha descrito una asociación entre formas mutantes del gen de la presenilina-2 (en el cromosoma 1) y EAIP. El mecanismo por el cual las presenilinas infieren riesgo de EAIP no se conoce pero se cree que puede ser a través de alterar el tráfico transmembrana de APP, regulando la actividad de las g-secretasas o alterando el nivel al que se produce la proteolisis de la APP.

En cuanto a la EAIT, Corder et al. (1993) la encontraron fuertemente asociada al alelo e4 del gen, en el cromosoma 19, de la apolipoproteína E (APOE), una lipoproteína encargada aparentemente de la provisión de lípidos a neuronas dañadas y en proceso de reparación. Así, aquellos individuos con los dos alelos e4 en el gen de la APOE tienen un mayor riesgo de EA que los que tienen un solo alelo e4 y éstos, a su vez, un mayor riesgo que los que no tienen ningún alelo e4. Un modelo explicativo sugiere una menor capacidad de reparación neuronal en individuos con la APOE e4 lo que implicaría una menor supervivencia neuronal que conduciría al exceso de riesgo de EA. No obstante, el mecanismo de acción de la APOE está aún por dilucidar. Hallazgos in vitro han mostrado que la APOE e4 promueve la agregación de Ab más eficientemente que la APOE e3. En estudios de cultivo de tejido, la APOE e3 (que no induce riesgo de EA) promueve mejor el crecimiento y la ramificación de neuritas (véase Cervilla, 2000e).

Apolipoproteína E (APOE)

La fisiología de la APOE no es aún totalmente conocida. Tras su absorción en el tubo digestivo, los lípidos se combinan con apoproteínas en el plasma dando lugar a diferentes familias de lipoproteínas que se clasifican en función de su densidad la cual, a su vez, está inversamente relacionada al contenido lipídico de la lipoproteína. A pesar de marcadas diferencias entre sí, en cuanto al contenido lipídico y naturaleza de la apoproteína, las lipoproteínas comparten una estructura esférica común con un core interno hidrofóbico. Las lipoproteínas se acoplan específicamente a receptores celulares de superficie con alta afinidad, desencadenando una serie de eventos intracelulares que participan en la regulación del metabolismo celular del colesterol. Las lipoproteínas adheridas a su receptor son fagocitadas por la célula mediante endocitosis e hidrolizadas por los lisosomas en proteínas y esteres de colesterol, modulando así la síntesis endógena de colesterol por parte de la célula (Pitas et al., 1987).

La APOE es una proteína de 299 residuos, con una masa molecular de 34kDa aproximadamente, que es codificada por un gen de cuatro exones (con longitud de 3.6 kb) situado en el cromosoma 19q13.2. Los tres polimorfismos más comunes, alelos e2, e3 y e4, determinan tres fenotipos homozigotos y tres heterozigotos. El análisis de aminoácidos de las tres isoformas, muestra que difieren en dos sitios. El alelo e3, de largo el más frecuente y por tanto considerado como la forma patrón, tiene cisteina en el residuo 112 y arginina en el 158. En el e2, la cisteina es sustituida en el residuo 112 y en el e4 la arginina es sustituida en el 158.

La APOE penetra en la célula mediante una familia de receptores entre los que se incluyen el receptor de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), el receptor de la proteína relacionada con el LDL (LRP), el receptor de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y el más recientemente descrito receptor dos de la APOE (ApoER2). El LDL es menos específico ya que se une a lipoproteínas que contienen, no sólo APOE, sino también ApoB100, jugando un papel esencial en la homeostasis del colesterol intracelular. Tanto el receptor VLDL como el ApoER2 se unen específicamente a la APOE.

Todos estos receptores tienen una estructura similar y se expresan ampliamente en el cerebro del mamífero, aunque existen amplias diferencias en cuanto a su distribución general y su abundancia relativa en los tejidos (Takahashi et al., 1992; Kim et al., 1996).

Tanto en tejidos periféricos como cerebrales, la unión de la APOE con sus receptores depende en parte del genotipo del individuo, por ejemplo, la isoforma generada por el alelo e4 tiene mayor afinidad por los receptores VLDL que la del alelo e2 (Guillaume et al., 1996). La APOE está implicada en la provisión de colesterol a la neurona y células gliales en procesos de desarrollo y reparación celular y se postula que unas isoformas son más eficaces que otras en esta función (Mouchel et al., 1995).

APOE y factores vasculares en demencia y declive cognitivo

Como se ha comentado la variación polimórfica en el locus de la APOE es un robusto factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer (Corder et al., 1993; Saunders et al., 1993). Recientemente, se ha ido acumulando evidencia de que tanto los factores de riesgo para enfermedad cardiovascular como la enfermedad cardiovascular establecida, incrementan el riesgo de EA (Prince et al., 1994; Hofman et al., 1997). Los mecanismos que subyacen a estas asociaciones no son conocidos y, por tanto, no está demostrado que sean causales. Se ha sugerido que la APOE afecta a la formación de amiloide (Strittmatter et al., 1993), a la fosforilación de la proteína asociada a microtúbulos TAU (Roses et al., 1996) y a la estabilidad neuronal (Handelmann et al., 1992). Por otra parte, la APOE influye en la aparición de patología vascular y aterogénesis (Davignon et al., 1988) aunque de modo diferente según la isofor-ma en cuestión. Así, el alelo e2 se ha asociado a la hiperlipidemia familiar tipo III y la e4 a la hipercolesterolemia dietaria y las enfermedades cardiovasculares (Mahley, 1988).

Todos estos estudios llevaron a la sugerencia de que el efecto de la APOE e4 sobre el riesgo de aparición de la EA podría estar mediado por la génesis de dislipidemia y enfermedad cardiovascular (Sparks et al., 1997; Streit et al., 1997). En este sentido, Chandra y Pandav (1998) proponen que los bajos niveles de colesterol sérico, detectados en poblaciones rurales de países en vías de desarrollo, podrían explicar la baja prevalencia de EA hallada en estudios epidemiológicos realizados con poblaciones de dichos países, como el de estos autores en Ballabgarh (India). Si este fuese el caso, sería de esperar que la asociación entre APOE y EA o demencia se atenuase tras ajustar el análisis estadístico por los niveles de colesterol sérico o/y por la presencia de marcadores de enfermedad aterogénica.

Un estudio de casos y controles ha informado de las complejas interacciones entre el genotipo APOE y la edad, el sexo y el colesterol total, pero sin dar apoyo a la teoría de que el efecto de la APOE está mediado o modificado por el colesterol total (Jarvik et al., 1995). No obstante, este estudio estaba afectado por el hecho de que la medición de colesterol se hizo con posterioridad al inicio de la EA con lo que no se puede descartar que cambios en la dieta por la enfermedad hayan afectado los niveles de colesterol.

Poco después de los primeros informes sobre la asociación entre APOE y demencia, nuestro grupo se embarcó en la investigación de la relación entre APOE, factores de riesgo de enfermedad vascular, enfermedad vascular y demencia. Se trata de un estudio con un seguimiento de 9 a 12 años consistente en la fase dos del estudio de hipertensión del anciano del MRC (ver el capítulo 2). En el artículo de esta tesis que versa sobre esta relación (Prince, Lovestone, Cervilla et al., 2000) exploramos, desde un diseño longitudinal, la asociación prospectiva entre APOE y los mencionados factores vasculares, por un lado, y la aparición posterior de EA y demencia, por otro. En otro de nuestros artículos (Cervilla et al., 2000a) estudiamos el efecto del genotipo APOE sobre la aparición de una categoría más amplia de deterioro cognitivo que la demencia: el declive cognitivo (capítulo 4).

Polimorfismos CYP2D6 en Enfermedad de Alzheimer

Las mono-oxigenasas del citocromo p-450 son un grupo de enzimas hepáticas encargadas del metabolismo de compuestos endógenos y exógenos. Una de estas enzimas es la debrisoquina hidroxilasa (citocromo p450-2D6), encargada del metabolismo de la debrisoquina/espar-teina y de compuestos relacionados estructuralmente. Existen diversos fenotipos de actividad de esta enzima que resultan de la variación alélica a nivel del gen CYP2D6 localizado en el cromosoma 22q13, entre ellos se incluyen el de metabolizador rápido (MR) y metabolizador lento (ML).

El fenotipo de ML está presente en el 5-10% de la población caucasiana (Price-Evans et al., 1980) y se hereda como un rasgo autosómico recesivo con una variante mutante de la proteína CYP2D6 causada por bien una transición guanina-adenosina (el alelo CYP2D6B) o bien por una combinación de ésta junto con una delección de un par de bases en el exón 5 del gen (CYP2D6A) (Gough et al., 1990). En ambos casos, el fenotipo de ML lleva a una capacidad limitada de metabolizar debrisoquina y otros compuestos entre los que se incluyen algunas toxinas del sistema nervioso central aparentemente implicadas en la enfermedad de Parkinson (EP). Curiosamente, también se ha descrito un exceso de individuos con fenotipo de ML en EP idiopática (Smith et al., 1992; Armstron et al., 1992).

La EA y la EP son procesos neurodegenerativos que comparten características clínicas e histopatológicas. Se sugirió un nexo genético entre ambas enfermedades tras el hallazgo de que los familiares de pacientes con EP tenían un exceso de riesgo de EA (van Duijn et al., 1996), y por el hecho de que se encuentran frecuentemente cuerpos de Lewy, la alteración histopatológica característica de la EP, en la corteza cerebral de pacientes con EA (Hansen y Galasko, 1992). Ciertamente, los cuerpos corticales de Lewy, están presentes en un tipo de demencia bautizado recientemente con el nombre de Demencia por Cuerpos de Lewy (DCL). En pacientes con DCL se ha descrito una asociación con la variación polimórfica en el locus del CYP2D6 (Saitoh et al., 1995). En nuestro artículo exploramos la asociación de este locus en pacientes con EA y controles.

En nuestro trabajo sobre CYP2D6 y EA (Cervilla et al., 1999; véase capítulo 4: resultados) investigamos la hipótesis de una posible asociación entre los diferentes polimorfismos del gen que codifica la debrisoquima hidroxilasa y la EA, con especial atención a un posible papel de dichos polimorfismos como modificadores del efecto de la APOE en la EA. Este estudio, con un diseño de casos y controles, empleó una muestra consistente en los 259 primeros sujetos incluidos en el CDCR (ver capítulo 2) y 107 individuos controles extraidos de la misma comunidad.

DETERIORO COGNITIVO Y FACTORES VASCULARES Y AMBIENTALES

Varios estudios rigurosos han mostrado que la presión arterial elevada a lo largo de la vida adulta está asociada de modo prospectivo con un empeoramiento de la capacidad cognitiva (Elias et al., 1993; Launer et al., 1995; Kilander et al., 1998). La presencia de arritmias como la fibrilación atrial también han sido asociadas al ulterior desarrollo de deterioro cognitivo en un estudio transversal (Kilander et al., 1998) y otro longitudinal (Alewjin et al., 1997). Algunos estudios han mostrado el potencial efecto beneficioso del consumo de anti-inflamatorios no esteroideos a la hora de prevenir declive cognitivo (Prince et al., 1996), aunque el hallazgo no ha sido siempre replicado (Saag et al., 1995) y necesitaba estudio más a largo plazo (Cervilla et al., 2000a). En nuestro estudio investigamos la llamada hipótesis de «reserva cerebral» que Schmand y Smit (1997) generaron para explicar por qué individuos con niveles educacionales más altos parecían estar relativamente preservados del riesgo de deterioro cognitivo y demencia.

La relación entre fumar tabaco y deterioro cognitivo necesita clarificación. Varios estudios de casos y controles de la época de los 80 informaron de una asociación protectora del consumo de cigarrillos contra la aparición de EA (Amaducci et al., 1986; Graves et al., 1990; Van Duijn et al., 1989). Esta hipótesis se vio reforzada por un meta-análisis, bajo los auspicios de EURODEM, de dichos estudios que postuló la misma conclusión (Odds Ratio 5 0.8; Intervalos de confianza al 95% 5 0.6-1.0) (Graves et al., 1991). Por otra parte, el supuesto papel protector del tabaco tenía una plausible explicación biológica en el hecho de que se ha demostrado que la potenciación de neurotransmisión nicotínica facilita el rendimiento en algunas táreas cognitivas (Levin, 1992).

Sin embargo, los mencionados estudios de casos y controles estaban altamente expuestos a la posibilidad de sesgos de supervivencia ya que los individuos con tabaquismo podrían haber fallecido de causas ligadas a este hábito (por ejemplo, cáncer de pulmón o enfermedad coronaria) antes de entrar en la edad en la que el riesgo para demencia y EA es mayor, generándose así una posible asociación protectora de naturaleza espúrea.

Tampoco se puede descartar sesgo de selección ya que los criterios diagnósticos usados en estos estudios excluían como caso de EA todo individuo con cualquier tipo de sintomatología cerebrovascular, sin que dicho criterio de exclusión se aplicara de modo paralelo a los controles (Riggs, 1993). Este aspecto es particularmente grave al saberse ahora que los factores vasculares están asociados a EA (Prince et al., 1994; Hofman et al., 1997). Además, los hallazgos no siempre han sido replicados (Brenner et al., 1993; Whittington et al., 1997). En estudios longitudinales, menos predispuestos a los sesgos mencionados antes, esta hipótesis parece haberse desvanecido y muchos estudios han mostrado que fumar no sólo no protege contra la aparición de EA y deterioro cognitivo sino que es un factor de riesgo independiente (Launer et al., 1999; Launer et al., 1996).

Del mismo modo ha existido debate reciente en cuanto a la naturaleza de la asociación entre consumo de alcohol y deterioro cognitivo. Algunos estudios longitudinales han mostrado un modesto papel protector del consumo moderado de alcohol ante la aparición de deterioro cognitivo (Dufouil et al., 1997; Launer et al., 1996), pero también existen resultados contradictorios (Edelstein et al., 1997; Graves et al., 1991). Un estudio demostró, en una amplia muestra de alcohólicos, que las repercusiones cerebrales del alcoholismo (registradas tanto con EEG como con TAC) dependen enteramente del grado de dependencia al mismo.

En el siguiente capítulo resumimos los resultados del estudio del MRC como del estudio de Gospel Oak, donde se estudian la asociación del deterioro cognitivo a otros factores vasculares (Cervilla et al., 2000a), ambientales (Cervilla et al., 2000b) y el papel confusor de las limitaciones funcionales en la asociación entre deterioro cognitivo y depresión (Cervilla et al. 1997) o distrés social (Cervilla y Prince, 1996).

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